《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》解讀

應振華 張園 王小冬

2020年3月，《中華內科雜志》上發布了中華醫學會風濕病學分會組織相關領域專家制定的《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》（以下簡稱2020年指南）[1]。隨著新的診治研究結果與新型治療藥物的出現，我國2010年《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》[2]早已不能滿足臨床實踐的需求。2020年指南的制定體現了與時俱進的科研精神，其可推進我國系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）臨床決策的科學性和規范性，從而達到改善該病長期預后的目的。本文就2020年指南有關問題作初步解讀如下。

1 更新分類診斷標準，推進早期診斷

基于國際對 1997年美國風濕病學會（ACR）、2012年系統性狼瘡國際臨床合作組（SLICC）和2019年歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）/ACR制定的SLE分類標準驗證結果，2020年指南推薦使用2012年SLICC或2019年EULAR/ACR提出的SLE分類標準對疑似SLE患者進行診斷。

2012年SLICC的SLE分類標準強調臨床表現和免疫學指標相結合，取消了部分特異度和靈敏度不高的臨床表現，更重視系統受累，提高了腎活檢在診斷中的重要性。相較于1997年標準，2012年SLICC分類標準靈敏度提高到0.97，但特異度降至0.84。2019年EULAR/ACR的SLE分類標準將抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）陽性作為“入圍”標準，提高診斷的靈敏度，降低漏診率。對SLE各系統/臟器受累的臨床標準、免疫學標準、病理學標準進行嚴格定義，分別賦予其與疾病相關性匹配的權重分數進行總體評分，在保持與1997年ACR分類標準相同高特異度的同時，又顯著提高靈敏度。SLE分類標準的變遷體現了對SLE早期診治的重視，為達標治療奠定了基礎。

2 明確治療目標和病情評估方法

SLE易復發是其重要的臨床特征，可導致器官損害加劇和疾病預后不良。2020年指南指出SLE治療應控制疾病活動，預防和減少病情復發和藥物不良反應，降低累及器官損害和病死率，提高生活質量。2020年指南推薦以 SLE疾病活動指數（systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI）結合臨床醫師的綜合判斷（physician globalassessment,PGA）作為評判工具，嚴密隨訪、嚴格控制，實現SLE無臨床活動或可有血清學指標活動的初步目標。

臨床實踐中，達到無藥完全緩解（停用激素和免疫抑制劑，保持無疾病活動狀態）比較困難。有研究表明，低疾病活動度在減少器官損傷累積、預防復發等方面與疾病緩解相當[3]。

2019年EULAR關于SLE治療推薦更新意見，重新定義了SLE低疾病活動度的定義，當使用抗瘧藥治療時，SLEDAI≤3；或使用潑尼松≤7.5 mg（或等效劑量的其他糖皮質激素），同時對免疫抑制劑耐受良好時，SLEDAI≤4，PGA≤1[4]；均被認為是低疾病活動度。SLE低疾病活動度允許使用抗瘧藥、小劑量糖皮質激素及可長期耐受的免疫抑制劑或生物制劑[5]。

2020年指南建議對SLE患者疾病活動度進行規律隨訪。對疾病處于活動期的SLE患者至少1個月評估1次，對疾病處于穩定期的患者，每3～6個月評估1次。2020指南強調臨床監測頻率應根據疾病的演變和治療強度進行調整，如病情出現反復，應按活動性疾病處理，至少每個月進行1次疾病活動度評估，直至疾病穩定。

3 個體化治療，最大程度改善疾病預后

SLE臨床表現復雜且異質性大，應根據疾病活動度及受累器官的類型和嚴重程度制定個體化治療方案。2020指南從治療藥物和器官受累的治療兩個維度對SLE的治療進行表述。

3.1 治療藥物

3.1.1 糖皮質激素（以下簡稱激素） 激素在治療SLE中發揮著至關重要的作用，是SLE誘導緩解治療最常用且國內外指南一致推薦控制SLE病情的基礎用藥。對SLE患者，根據疾病活動度及受累器官的類型和嚴重程度，兼顧激素相關不良反應，制定個體化的激素治療方案。此外，SLE中長期治療應該將激素減量至潑尼松≤7.5 mg/d或等效劑量其他激素，并盡可能逐漸停用激素[6]。

臨床上，應根據SLE疾病活動度評估結果確定激素劑量。2020年指南推薦對輕度活動的SLE患者，僅當羥氯喹或非甾體抗炎藥不能控制病情時，考慮使用小劑量激素（潑尼松≤10 mg/d或等效劑量的其他激素）來控制疾病。對中度活動的SLE患者采用中等劑量潑尼松[0.5 mg/（kg·d）]或等效劑量的其他激素進行治療。中等劑量激素難以快速控制病情的中度SLE患者，適當增加激素劑量，并可聯合免疫抑制劑以減少激素的累積劑量，以降低發生長期使用激素帶來的不良反應風險。對于重度活動的SLE患者，推薦標準劑量的潑尼松[1 mg/（kg·d）]或等效劑量的其他激素聯合免疫抑制劑進行治療。

對病情嚴重的SLE患者，必要時使用激素沖擊治療；而發生狼瘡危象的SLE患者，則直接推薦激素沖擊治療。激素沖擊治療利用其非基因組效應，可以快速控制病情，有利于降低激素口服起始劑量和快速減量，而不良反應發生率并未顯著增加[6]。激素沖擊治療為靜脈滴注甲潑尼龍500～1 000 mg/d，通常連續使用3 d為1個療程，療程間隔5～30 d。沖擊治療后改服潑尼松0.5～1 mg/（kg·d）或等效劑量的其他激素，通常治療時間為4～8周，但具體療程應視病情而定。兩者均強調聯合免疫抑制劑進行治療，旨在誘導疾病緩解，并減少激素用量甚至最終停用，在病情長期緩解的同時減少激素相關不良反應的風險。

3.1.2 羥氯喹 羥氯喹可結合黑色素阻斷紫外線的吸收，具有抗炎、免疫抑制以及降低血脂水平等作用。SLE患者長期服用羥氯喹可降低疾病活動度、降低器官損害和血栓的發生風險，提高SLE患者生存率。因此，2020年指南推薦羥氯喹作為長期基礎治療，用于除有禁忌證的全部SLE患者。羥氯喹在SLE中的治療地位肯定，然而隨著用藥時間延長，出現視網膜病變的風險也隨之增加。2020指南強調應對SLE患者出現視網膜病變高風險因素進行篩查，高風險因素包括長期服用和（或）使用高劑量的羥氯喹、伴有肝腎疾病、同時使用他莫昔芬、有視網膜或黃斑疾病史、高齡等。2019年EULAR的SLE管理指南推薦羥氯喹劑量不超過5 mg/kg，而非既往認為的最大劑量6.5 mg/kg。羥氯喹5 mg/kg以下眼底沉積風險最小，但其能否發揮相應的療效尚待進一步證實。特別是針對中國人群，尤其是女性體重普遍偏低，按羥氯喹5 mg/kg計算，每日羥氯喹僅為200～300 mg，低于目前實際應用劑量。針對無視網膜病變高風險因素的SLE患者，誘導期使用羥氯喹6.5 mg/kg，而在維持治療期降低羥氯喹劑量的方式，能否兼顧用藥安全和最佳療效，需作進一步探討。

3.1.3 免疫抑制劑 免疫抑制劑的使用可降低激素的累積劑量，控制疾病活動，提高臨床緩解率，并可預防疾病復發。2020年指南推薦對激素聯合羥氯喹治療效果不佳的SLE患者，或無法將激素劑量調整至相對安全劑量以下的患者，建議使用免疫抑制劑；伴有臟器受累者，建議初始治療時即加用免疫抑制劑。免疫抑制劑的選擇不僅受其優缺點的影響，還應根據器官受累類型、臨床表現，兼顧生育要求、藥物的安全性和成本等因素作出選擇，同時在用藥過程中注意識別和預防感染，避免長期使用帶來的風險。例如，硫唑嘌呤可在妊娠患者中使用，霉酚酸酯相較硫唑嘌呤更能提高SLE緩解率及降低復發率，但與甲氨蝶呤一樣具有致畸性，應在妊娠前一定時間內停用。環磷酰胺存在性腺毒性及其他不良反應，通常在SLE患者存在嚴重并發癥或其他免疫抑制劑治療無效時才考慮使用。上述免疫抑制劑和其他免疫抑制劑的詳細用法在后續狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡（neuro psychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE）及血液系統受累中作詳細介紹。

3.1.4 生物制劑 SLE患者中，針對B細胞的靶向治療被證明療效顯著。2020年指南推薦對經激素和（或）免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復發的SLE患者考慮使用。

貝利尤單抗是第一個獲批用于治療SLE的生物制劑。貝利尤單抗不僅能改善患者血清學指標，還能降低復發的風險及減少激素用量。常用于目前常規治療控制不佳的SLE患者。高疾病活動度（SLEDAI＞10）、潑尼松劑量＞7.5 mg/d、血清學活動（低補體3/補體4、高抗ds-DNA滴度）的SLE患者對貝利尤單抗治療反應良好，合并皮膚、骨骼肌肉受累表現的SLE患者可能獲益更多[6]。

利妥昔單抗對頑固性狼瘡性腎炎和血液系統受累患者，可促進病情控制，并減少激素用量，但其仍屬于指征外用藥。對于嚴重的狼瘡性腎炎、血液系統受累及NPSLE，利妥昔單抗作為二線治療。僅在嚴重的溶血性貧血和免疫性血小板減少的患者中，利妥昔單抗考慮作為一線治療[3，7]。

首個獲批上市治療SLE的國產生物制劑泰它西普，可同時抑制 B淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator,BLyS）和增殖誘導配體（a proliferation-inducing ligand,APRIL）兩個細胞因子的過度表達，適用于在常規治療基礎上仍具有高疾病活動度、自身抗體陽性的SLE成年患者，臨床試驗顯示其在增加治療有效性的同時藥物的安全性良好，是SLE治療的一個重大突破，成為SLE患者更新的選擇藥物。

3.1.5 其他治療措施 2020年指南明確血漿置換和免疫吸附在SLE治療中的應用范圍。因血漿置換和免疫吸附僅能短期改善重度或難治性SLE患者的臨床癥狀，但不能改變最終結局，因而僅作為輔助治療措施。

靜脈注射免疫球蛋白可能改善難治性或合并感染的SLE患者臨床結局，但應注意其證據質量極低。2020年指南指出不恰當使用激素和免疫抑制劑、SLEDAI高、受累器官數量多以及患者發病年齡輕等，是SLE患者合并感染的主要危險因素。在SLE治療期間，應重視SLE病情及感染風險評估，通過合理用藥，結合早期識別和預防感染來減少感染等嚴重并發癥的發生。

雷公藤制劑具有抗炎、抑制免疫等功能，治療SLE有一定療效，但應警惕其較高的性腺毒性[發生率 17.9%（95%CI：14.1%～22.5%）]，因而適用于絕經后女性或老年男性等無生育要求的SLE患者。

3.2 器官和系統受累SLE患者的處理

3.2.1 狼瘡性腎炎 狼瘡性腎炎具有高度異質性，早期識別腎臟受累和行診斷性腎臟穿刺檢查是確保最佳治療效果的重要前提。根據狼瘡性腎炎病理類型制定個體化治療方案，而不推薦以臨床表現作為制定治療方案的依據。目前多推薦參照美國國立衛生研究院的半定量評分方法，對增生性狼瘡性腎炎在區分病理類型的同時，評價腎組織的活動指數和慢性指數。在免疫抑制劑治療1年以上，但24 h蛋白尿仍＞0.8～1.0 g，則提示狼瘡性腎炎未緩解，應重復腎活檢，及時分析病因，了解腎臟病理變化，重新調整治療方案[6]。

2020年指南推薦Ⅰ型狼瘡腎炎患者根據腎外表現來選擇治療方案；Ⅱ型狼瘡腎炎可進展為Ⅲ型或Ⅳ型，尤其對起始治療效果不佳者，建議使用激素和（或）免疫抑制劑治療；Ⅲ型/Ⅳ型/Ⅴ型+Ⅲ型/Ⅴ型+Ⅳ型狼瘡性腎炎患者，因疾病完全緩解率類似，誘導緩解期激素可聯合環磷酰胺或霉酚酸酯治療，維持期建議使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤治療；單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，有腎性蛋白尿者使用中等劑量激素聯合霉酚酸酯或鈣調蛋白酶抑制劑更有效，并建議使用血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）嚴格控制血壓[8]。非腎性蛋白尿的單純性Ⅴ型狼瘡性腎炎僅需采用ACEI/ARB進行血壓控制，無需采用免疫抑制劑治療。

早期尿蛋白顯著下降（治療6個月后≤1 g/d，或治療12個月后≤0.8 g/d）是腎臟長期預后良好的預測指標。在經多種推薦方案治療后仍無效的狼瘡性腎炎患者可考慮多靶點聯合（霉酚酸酯+他克莫司）或利妥昔單抗治療，還可選擇短期血漿置換、持續免疫吸附輔助治療，以及同種異體干細胞移植也是具有潛力性治療手段之一[9-11]。

3.2.2 NPSLE NPSLE臨床表現復雜，缺乏特異性，且因缺少特異性檢查確診手段和統一的診斷標準，臨床上需采取排他性診斷方法，主要注意除外感染、腫瘤及代謝性等因素，并采取多學科聯合診療的方式進行鑒別診斷，最終確診。診斷NPSLE的常用檢查手段包括神經影像學（頭顱MRI檢查）、腦脊液檢測（如腦脊液抗體）、血清學檢查（如抗核糖體P抗體、抗磷脂抗體）等。

診斷明確后則需根據NPSLE潛在的病理生理機制確定相應的治療方案。激素和（或）免疫抑制劑用于控制炎癥，抗凝/抗血栓用于治療血栓性/栓塞性改變，對于大多同時存在上述兩種病變的NPSLE患者則采取聯合治療方案[6]。2020年指南推薦針對重度NPSLE患者，首先進行激素沖擊治療，效果不佳時加用環磷酰胺。

3.2.3 血液系統受累 血小板減少癥和自身免疫性溶血性貧血是SLE血液系統受累的主要表現。激素對于絕大多數SLE合并免疫性血小板減少癥（緩解率達 80%）或嚴重自身免疫性溶血性貧血（緩解率達96%）有效，部分單用激素療效不佳者需聯合應用免疫抑制劑。聯用免疫抑制劑治療有助于激素減量和病情穩定，可選用的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環磷酰胺和環孢素A等，其中環孢素A骨髓毒性最低。特別是對于大劑量激素治療不佳或存在禁忌證，以及伴有重度感染的SLE患者，靜脈注射免疫球蛋白也是有效的治療方法。對于上述治療均無效或出現危及生命的血液系統受累的SLE患者，可考慮使用利妥昔單抗治療，其可有效改善患者結局。

4 結合國家政策，加強SLE患者圍妊娠期管理

90%SLE患者屬于育齡期女性，她們的生育能力并未因疾病而受影響，隨著SLE患者生存期延長和我國計劃生育政策的調整，SLE女性患者的生育需求加大，需要臨床醫師做好疾病與生育關系的平衡，有計劃安排妊娠。2020年指南對SLE患者妊娠管理予以特別關注，從妊娠時機、妊娠前篩查、妊娠期管理等多方面做了詳細推薦，并強調應由多學科合作綜合管理。

SLE本身會顯著增加不良妊娠的發生率，因此2020年指南推薦孕前危險因素篩查和檢測，特別是抗磷脂抗體等。若病情穩定＞6個月，使用潑尼松15 mg/d或不超過等效劑量的其他激素，24 h尿蛋白排泄定量為0.5 g以下，無重要臟器損害，停用免疫抑制藥物如環磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯等足夠安全時間，允許妊娠[12]。對于服用來氟米特的SLE女性患者，應先進行藥物清除治療，然后再停藥至少6個月才可以考慮妊娠。

妊娠期間應對患者的病情活動性、胎盤功能與胎兒的生長發育情況進行嚴密監測。如無禁忌證，整個妊娠期間應持續使用羥氯喹以降低SLE孕婦的早產率、減少狼瘡復發、穩定病情，同時降低發生胎兒不良結局的風險。可在妊娠期使用羥氯喹、口服激素及免疫抑制劑如硫唑嘌呤、環孢素、他克莫司等預防和治療SLE復發，但應避免使用霉酚酸酯、環磷酰胺、來氟米特和甲氨蝶呤等。

抗磷脂抗體與產科并發癥和不良妊娠風險增高有關，SLE女性患者妊娠前應篩查抗心磷脂抗體（anti-cardiolipin antibodies,ACL）、狼瘡抗凝物（lupus anti-coagulant,LA）、抗 β2-糖蛋白 1 抗體[anti-β（2）-glycoprotein I antibody]水平。對抗磷脂抗體陽性患者應進行危險分層，具有高風險（抗磷脂抗體三重陽性、狼瘡抗凝物陽性或高滴度抗磷脂抗體）特征的SLE患者，尤其合并其他血栓危險因素時，建議預防性抗凝治療。處于血栓形成高風險期（妊娠或手術后）需要低分子肝素預防性治療。SLE繼發抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome,APS）的患者治療原則與原發性APS一致，但不建議口服新型抗凝劑，因華法林有造成胎兒出血及胎兒畸形的風險，應于妊娠前期停用。

5 重視SLE患者教育

SLE病情活動可能與環境或其他外源性刺激有關。例如，應激等心理因素可通過促進神經內分泌改變而影響免疫細胞的功能；紫外線照射增加皮膚細胞凋亡，或改變DNA和胞內蛋白使其具有抗原性等。雖然2020年指南僅用簡短內容對患者健康教育內容進行介紹，但健康管理對提高SLE的治療效果至關重要。因此，對所有SLE患者均應加強健康指導，樹立樂觀情緒，創建健康安全的起居環境，日常做到勞逸結合，做好感染防治，避免陽光照射和紫外線照射等，以減少疾病復發。在醫師指導下可適時接種滅活疫苗，預防流感、HPV感染和新型冠狀病毒感染等。

《2020中國系統性紅斑狼瘡診療指南》是集眾多專家經驗和智慧，基于循證醫學的指導性建議，以上僅對重要內容作了簡要解讀和延伸。總之，臨床醫師應加強對2020年指南的學習和理解，從而提高臨床診治水平，達到推進SLE早期診斷、規范治療、改善長期預后的目的。