氨曲南聯合阿米卡星、磷霉素治愈碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌血流感染1例

鄧曉琴 沈東芳

患者男，25歲。因“頭昏、乏力伴面色蒼白2月余，加重伴咳嗽、發熱2 d”于2021年8月16日在重慶市忠縣人民醫院血液科就診。患者2月前經外院及本院確診為急性淋巴細胞白血病，未行化療，間斷行輸紅細胞、血小板及對癥支持等治療；2 d前頭暈、乏力明顯加重，伴發熱、咳嗽，咳白色黏液痰，為進一步治療入住本院血液科。自患病以來，患者精神、食欲、睡眠差，大小便無明顯異常，體重輕度減輕。既往無其他特殊疾病史，否認食物、藥物過敏史。入院查體：體溫37.7℃，脈搏112次/min，呼吸21次/min，血壓115/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體重 55 kg，身高165 cm，BMI 20.20 kg/m2;神志清楚，貧血貌，表情自如；咽無充血，扁桃體無腫大，雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音，未聞及哮鳴音。初步診斷：（1）急性淋巴細胞白血病；（2）社區獲得性肺炎？；（3）慢性胃炎。血常規示：WBC 0.90×109/L，中性粒細胞計數（GR）0.04×109/L，Hb 43 g/L，淋巴細胞數（LYM）0.85×109/L；CRP 175.47 mg/L。給予注射用哌拉西林他唑巴坦鈉3.375 g，1次/6 h，靜脈滴注抗感染及輸紅細胞治療。3 d后患者未再發熱，訴咳嗽、咳痰、頭痛、乏力較前明顯好轉，期間血培養結果報告陰性，復查血常規及CRP等指標較前明顯下降。入院第12天，再次出現發熱，最高體溫38.1℃，第13天，最高體溫39.2℃，復查血常規：WBC 0.67×109/L，GR 0.02×109/L，Hb 79 g/L，LYM 0.65×109/L；CRP 181.85 mg/L，痰培養提示少量真菌生長；考慮肺部真菌感染。停用哌拉西林他唑巴坦鈉，予氟康唑氯化鈉注射液0.2 g，首劑加倍，1次/d，靜脈滴注。第14～17天持續發熱，最高體溫39.9℃，行血培養檢查，第18天，最高體溫 40.3℃，血壓 83/42 mmHg，WBC 0.41×109/L，GR 0.03×109/L，Hb 55 g/L，LYM 0.38×109/L；CRP 201.47 mg/L。第20天，最高體溫40.0℃，血壓92/40 mmHg，2套血培養需氧瓶及厭氧瓶提示大腸埃希菌生長，報告時間分別為9.6和12.3 h，藥敏試驗提示厄他培南及亞胺培南均耐藥，亞胺培南最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）≥16 mg/L，僅氨曲南敏感，阿米卡星中介，余全耐藥，亞胺培南及厄他培南使用紙片法復核。新增診斷為血流感染，請臨床藥師急會診后考慮為耐碳青酶烯大腸埃希菌血流感染；給予注射用氨曲南2.0 g（1次/8 h）、阿米卡星注射液0.8 g（1次/d）、聯合用磷霉素 4.0 g（1次/8 h），靜脈注射。第2天患者最高體溫38.0℃，血壓恢復正常，第3、4天最高體溫37.6℃，之后降至正常。第5天復查WBC 1.49×109/L，GR 1.01×109/L，Hb 57 g/L，LYM 0.42×109/L；CRP 18.96 mg/L。第8天復查 WBC 4.84×109/L，GR 3.36×109/L，Hb66g/L，LYM1.2×109/L；CRP 9.24 mg/L。第10天復查WBC 6.9×109/L，GR 3.36×109/L，Hb 80 g/L，LYM 1.16×109/L；CRP 7.57 mg/L，停用上述抗感染藥物。患者于2021年9月28日好轉出院，出院診斷：（1）急性淋巴細胞白血病；（2）社區獲得性肺炎；（3）血流感染；（4）慢性胃炎。出院 1個月后患者于本院血液科門診隨訪，訴出院后無發熱，余病情同前。

討論碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae,CRE）是指對亞胺培南、美羅培南、厄他培南或多利培南任何一種碳青霉烯類抗生素[亞胺培南、美羅培南、多利培南（MIC≥4 mg/L）或厄他培南（MIC≥2 mg/L）]耐藥，或證實產碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌[1]，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌最為常見。CRE引起血流感染主要是醫院獲得，常為重癥感染，具有較高的病死率。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素耐藥的主要機制包括產碳青霉烯酶、高產頭孢菌素酶或超廣譜β-內酰胺酶合并外膜孔蛋白缺失和/或外排泵高表達，其中又以產碳青霉烯酶最為重要[2-3]。本例提示超廣譜β-內酰胺酶檢測陰性，故推斷該菌株的耐藥機制為產碳青霉烯酶可能性較大。常見的碳青霉烯酶包括Ambler A類的Klebsiella pneumoniae carbapenemases（KPC）、Ambler B 類的 new delhimetallo-β-lactamase（NDM）、imipenemase metallo-β-lactamase（IMP）、veronaintegron-encodedmetallo- βlactamase（VIM）和Ambler D 類的oxacil-linase-48-typecarbapenemases（OXA-48）[4]。其中A類和D類為絲氨酸酶，B類為金屬酶。A類酶中以KPC最常見，多由肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產生，能水解幾乎所有的β-內酰胺類抗生素和氨曲南[5]；B類酶中的NDM能水解所有β-內酰胺類抗生素，但不能水解氨曲南，能被乙二胺四乙酸抑制，不被克拉維酸和他唑巴坦抑制，多由肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌及不動桿菌屬產生；D類酶能水解青霉素、碳青霉烯類、窄譜頭孢菌素，不能水解氨曲南，主要由肺炎克雷伯菌產生。在中國多數CRE菌株產KPC及NDM，部分產IMP。不同CRE菌株產酶方式不同，大腸埃希菌以產NDM（74.8%）為主，肺炎克雷伯菌以產KPC（77.1%）為主，陰溝腸桿菌以產NDM為主（52.5%）[6]。本例細菌培養結果顯示為大腸埃希菌感染，藥敏試驗結果顯示僅對氨曲南敏感；在缺少分子技術鑒定具體碳青霉烯酶類型條件下，考慮該菌株產NDM可能性較大。目前針對CRE的治療藥物主要有多黏菌素、替加環素、磷霉素、氨基糖苷類及頭孢他啶-阿維巴坦等[7]。頭孢他啶-阿維巴坦對產KPC型碳青霉烯酶和某些OXA型碳青霉烯酶的細菌有活性，而對產金屬酶的病原體無活性[8]，因此可率先排除。本例顯示亞胺培南MIC≥16 mg/L；有研究表明碳青霉烯類抗生素用于治療CRE其MIC應≤8 mg/L[9]，故本例不考慮使用碳青霉烯類抗生素。此外，該患者經濟條件很差，無法承受替加環素或多黏菌素等藥品的高額費用。研究發現當分離株攜帶β-內酰胺酶且在體外證實對氨曲南敏感，可考慮加用氨曲南[10]。氨基糖苷類藥物在CRE治療中常用作聯合用藥[11]，本例藥敏試驗結果顯示阿米卡星為中介。磷霉素對革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌均具有廣譜抗菌活性，對80%的CRE有抗菌活性，其中包括對多黏菌素和替加環素敏感性較低的菌株。曹敏等[12]發現：對碳青霉烯耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對磷霉素的耐藥率分別為0%和56%，肺炎克雷伯菌中的碳青霉烯耐藥株磷霉素耐藥率遠高于敏感株，而大腸埃希菌碳青霉烯敏感株與耐藥株磷霉素耐藥率差異較小，即大腸埃希菌對磷霉素敏感。對于治療CRE，磷霉素是少見的還保持著較高敏感性的抗生素，但高敏感性的原因目前仍未知。本例患者體重52.0 kg，身高165 cm，BMI 19.10 kg/m2，給予注射用氨曲南2.0 g（1次/8 h）、阿米卡星注射液0.8 g（1次/d）、聯合注射用磷霉素4.0 g（1次/8 h），抗感染治療后，臨床癥狀緩解，體溫恢復正常，血常規及CRP等炎性指標明顯下降；患者未出現明顯藥物不良反應，治療安全有效。

CRE血流感染是目前臨床治療的難點。基層醫療機構在缺乏足夠分子技術鑒定識別特定碳青霉烯酶時，應提升臨床藥師對藥敏報告的解讀能力。在中國分離的CRE中，大腸埃希菌以產NDM為主，臨床治療時以頭孢他啶-阿維巴坦、多黏菌素或替加環素嘗試聯合氨曲南治療為主，在基層醫療機構條件不足或患者經濟條件不能承受而無法獲取替加環素及多黏菌素時，可嘗試給予氨曲南聯合阿米卡星、磷霉素的方案治療產金屬酶CRE的血流感染。