γ-谷氨酰轉移酶、載脂蛋白B及內臟脂肪與冠狀動脈病變程度相關性的研究進展

罵肖龍，張亞萍

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CHD)簡稱冠心病，是心血管疾病中的常見病與多發病，其主要病理表現為冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成。當斑塊堵塞管腔后造成管腔狹窄可引發心絞痛、心肌梗死等疾病嚴重威脅人體健康。調查顯示，全球每年有1 790萬人死于心血管疾病，其中有740萬人死于冠心病[1]。我國目前心血管疾病患病人數約2.9億人，其中冠心病病人約1 100萬人，死亡率達113/10萬，且其發病率呈逐年增加趨勢[2]。

1 γ-谷氨酰轉移酶(gamma glutamyltransferase，GGT)與冠心病的相關性

GGT是一種還原型谷胱甘肽代謝酶，主要分布于上皮細胞、肝臟細胞的包漿和肝內毛細膽管上皮細胞、腎小管上皮細胞、中樞神經系統的毛細血管內皮細胞[3]，其作用主要為催化機體內谷胱甘肽上的谷氨酰基結合到谷氨酸殘基或半胱氨酸殘基上，對體內谷胱甘肽的分解代謝過程有非常重要的作用，而谷胱甘肽又是機體細胞內主要的抗氧化劑[4]。人體編碼GGT基因位于22q11，主要由大-GGT(b-GGT)、中GTT(m-GGT)、小-GTT(s-GGT)和自由-GGT(f-GGT)組成，He等[5]的臨床研究表明，b-GGT與心血管危險因素相關。近來流行病學研究表明，GGT活性水平升高與發生冠心病或冠心病相關死亡的風險之間存在密切關聯。一些國外學者對人體動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊的臨床研究表明，動脈粥樣硬化斑塊中不僅存在具有催化活性的GGT，而且GGT活性與斑塊不穩定性指標之間存在相關性，提示該酶可能通過促進促氧化反應直接參與動脈粥樣硬化的病理生理過程和相關的臨床事件[6]。另外，多項研究提示，炎癥機制及氧化應激可GGT參與冠狀動脈病變的因素[7-8]。其中一種可能的原因是低密度脂蛋白(LDL)-GGT復合物參與斑塊的形成[9-10]。Paolicchi等[11]研究發現，GGT、氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)和 CD68+泡沫細胞同時存在于冠狀動脈斑塊中，有力地支持了該推測。馬什哈德醫科大學Ghaem醫院招募了500名受試者進行研究發現，血清GGT活性與血管造影證實的冠心病病人之間存在顯著的正相關，并且GGT水平隨著冠狀動脈阻塞數目的增加而升高[12]。Lee等[13]對28 838名25～74歲的芬蘭男性和女性，平均隨訪11.9年發現，GGT第90%百分位數以上組發生冠心病的危險性與第25%百分位數組相比，男性是2.27倍，女性是2.14倍，在調整混雜因素后仍為冠心病的獨立危險因子。Celik等[14]對259例接受冠狀動脈CT血管造影檢查的受試者血清GGT水平進行了對比，發現冠狀動脈斑塊形成病人的GGT水平顯著高于對照組，且GGT水平與斑塊數量呈正相關，是預測中青年人冠狀動脈粥樣斑塊的標志物。這些研究結果均證明GGT與冠心病密切相關，血清GGT可能是未來預測冠心病及冠狀動脈病變程度的標志物，降低血清GGT可有效預防及治療冠心病。

2 載脂蛋白B(ApoB)與冠心病的相關性

脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素[15]，目前最被肯定的是低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)致動脈粥樣硬化作用[16]。然而有研究證明，當LDL-C含量低于正常水平時，繼續降低LDL-C水平心血管事件發生率并沒有降低[17]。Hoenig等[18]的一項研究結果發現，肥胖病人中的內臟脂肪面積實際上與LDL-C濃度呈負相關，而ApoB與內臟脂肪面積呈正相關，這一研究發現的含義是，盡管目前降低了LDL-C濃度，但仍有大量內臟脂肪型動脈粥樣硬化的高危病人，因此LDL-C已被評為一種越來越過時的治療靶標，而ApoB是LDL顆粒的重要組成部分，反映了動脈粥樣硬化顆粒的總質量，目前被廣泛認為是評估心血管疾病風險和指導治療的“黃金標準”。Liting等[19]招募了826例主訴胸痛或胸悶懷疑患有心血管疾病的病人為研究對象，并給予完善冠狀動脈造影檢查，結果顯示，在高ApoB、高ApoB/載脂蛋白A1(ApoA1)比值水平的冠心病病人中，冠狀動脈多分支病變發生率更高，且冠狀動脈病變程度也更為嚴重，并且在心力衰竭及心源性猝死病人中ApoB/ApoA1比率明顯高于無心力衰竭事件的病人，表明ApoB與冠心病并發癥死亡率及冠狀動脈病變程度有關。郭武輝等[20]對90例行冠狀動脈造影檢查的冠心病病人進行研究，并探討不同冠狀動脈病變程度冠心病病人血漿ApoA、ApoB水平變化，結果發現試驗組ApoA、ApoB/ApoA較對照組明顯偏高，并且隨著冠狀動脈病變程度的加重，Gensini評分增加、ApoA水平下降、ApoB水平升高，提示ApoB水平的高低可間接反映冠狀動脈病變的嚴重程度。Khadem-Ansari等[21]對伊朗106例懷疑冠心病接受血管造影的病人和100例健康對照者進行研究，結果發現在伊朗冠狀動脈疾病人群中，ApoB的水平升高與冠心病所累及的血管數量和冠狀動脈病變的嚴重程度相關，隨著血清ApoB濃度的增加，涉及的冠狀動脈數量也增加。以上研究結果均表明ApoB與冠心病關系密切，未來有望成為預測冠心病發病率及冠狀動脈病變程度的臨床指標。

3 內臟脂肪與冠心病的相關性

隨著社會老齡化和城市化進程加快，營養狀況普遍改善，肥胖成為國民需要面對的一大健康問題[22]。肥胖是很多慢性疾病公認的危險因素，包括高血壓病、血脂異常、糖耐量異常和心血管疾病。然而，越來越多的證據表明，肥胖病人的心血管疾病死亡率低于正常體重的病人，這被稱為“肥胖悖論”[23]。一些研究者提出，“肥胖悖論”的出現可能是由于脂肪在人體局部分布的比例不同導致的，認為脂肪的分布方式可能比肥胖本身的意義更重要[24]。

流行病學臨床研究已經證實，肥胖與心血管病死亡率顯著相關。與非肥胖者比較，肥胖者冠狀動脈粥樣硬化進展更快，即使肥胖者脂肪含量相同，由于脂肪的分布不同，其發生心血管疾病的危險性也不相同[25]。肥胖者按脂肪分布不同分為皮下脂肪組織和內臟脂肪組織沉積。研究發現，內臟脂肪組織沉積較皮下脂肪組織沉積與心血管疾病的關系更加密切[26]。與傳統肥胖指標(如體質指數、腰圍等)相比，內臟脂肪在預測心血管事件、代謝紊亂以及死亡率方面效果更佳[27]。Ay?a等[28]對218例急性ST段抬高型心肌梗死病人行冠狀動脈造影研究發現，冠狀動脈病變的嚴重程度與內臟脂肪含量顯著相關，而與總脂肪量無明顯相關性，且內臟脂肪含量越高的病人行經皮冠狀動脈介入治療(PCI)后冠狀動脈無復流現象的發生率也越高，提示在肥胖的冠心病病人中內臟脂肪才是促進冠狀動脈病變發展的真正危險因素。Sahinturk等[29]對135例患有嚴重阻塞性冠狀動脈疾病病人的研究顯示，內臟脂肪的增加是側支循環發育不良的潛在獨立預測因子。而在一項小樣本研究中發現，一組明確診斷冠心病的病人，冠狀動脈多支病變者的內臟脂肪體積高于單支病變者[30]。以上研究表明，內臟脂肪與冠心病及冠狀動脈病變程度關系密切。Lee等[31]對1 406名無癥狀的韓國成年人進行了心臟和腹部多層計算機體層掃描研究發現，在低風險的成年人中，腹部脂肪組織(尤其是內臟)中脂肪組織的大量積累會增加冠狀動脈鈣化的風險，提示在形成冠心病合并癥之前，腹部脂肪分布以及身體脂肪分布可能在冠狀動脈粥樣硬化的發展中發揮重要作用。此外，Machida等[32]對612例疑似冠心病的病人連續進行了計算機斷層掃描(CT)血管造影(CTA)，結果發現內臟脂肪蓄積可能加速了疑似冠心病病人冠狀動脈斑塊的易損性。結合以上諸多研究結果可以發現，內臟脂肪在冠心病病人冠狀動脈病變發展過程中發揮著重要作用，有效減少內臟脂肪含量將可能成為預防冠心病的一項重要措施。

4 小 結

既往研究表明，GGT、ApoB及內臟脂肪與臨床心血管事件的發生發展關系密切，在冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中都發揮著重要作用，且GGT、ApoB及內臟脂肪與冠狀動脈病變程度有著明顯的相關性，未來有望成為預測冠心病病人冠狀動脈病變程度的新指標。