維生素D缺乏與腦卒中后抑郁關系的中西醫研究進展

張君如，商慶新

腦卒中后抑郁(PSD)是指明確的臨床腦卒中史后誘發的抑郁，以情緒低落、興趣喪失為主要表現的一系列抑郁癥狀和相應軀體癥狀的綜合征。近年來研究發現，腦卒中后抑郁的發病率呈逐漸上升的趨勢，據統計，腦卒中后抑郁的全球發病率為 27.5%～62.5%[1-2]。不同年齡發病率也有所不同，有研究統計，在腦卒中后抑郁癥發病中，青年組發病率為13.33%，中年組發病率為43.18%，老年組發病率為55.88%[3]。老年人較青年人更容易出現腦卒中后抑郁癥。大量研究表明，維生素D對神經元有保護作用[4-5]。Wang等[6]研究發現，維生素D水平是腦卒中后抑郁的重要決定因素。俱西馳等[7]的研究發現，血清25羥維生素D[25(OH)D]水平與腦卒中后抑郁程度呈負相關，通過調控腦卒中后抑郁病人體內的維生素D水平能緩解腦卒中后抑郁的一些臨床癥狀，對腦卒中后抑郁的預后有重要的臨床意義。

1 維生素D

1.1 維生素D的合成與代謝 20世紀30年代初，科學家發現并命名人體內抗軟骨病的活性組分為維生素D[8]。維生素D是一種脂溶性維生素，其中最主要的是維生素D3(膽骨化醇、膽鈣化醇)和維生素D2(骨化醇)，人體內的維生素D主要有兩種來源，一是內源性維生素D，前體是人體內貯于皮下的膽固醇衍生物7-脫氫膽固醇，其可在日光或紫外線照射下轉變為膽骨化醇；二是外源性維生素D，人體通過食物攝入體內，主要是從動物性食品中攝入如魚肝、蛋黃等。從膳食和皮膚兩條途徑獲得的維生素D3與血漿中的α-球蛋白相結合然后被轉運至肝臟，首先在肝細胞的內質網和線粒體中，經25-羥化酶的作用，轉變成25-羥維生素D3，然后進入腎臟，經過腎臟中混合功能氧化酶-1α羥化酶作用，變成活性比25-羥維生素D3高500～1 000倍的1，25-二羥維生素D3。然后在維生素D結合蛋白的載運下，經血液到達靶器官與靶器官中的核受體(VDRn)或膜受體(VDRm)結合，從而發揮相應的生物學效應[9]。

1.2 維生素D的作用 研究發現，維生素D本身并沒有生理功能，只有轉變為其活性形式才能成為有生理活性的有效物質。維生素D的活性形式有：25-羥維生素D3、1，25-二羥維生素D3、24，25-二羥維生素D3等，其中以1，25-二羥維生素D3為主要形式。主要作用包括：①調節鈣、磷代謝，這是維生素D的主要作用，能促進腸內鈣磷吸收和骨質鈣化，從而維持血鈣和血磷的平衡。②促進骨骼生長，不僅能通過促進腸內鈣磷吸收而促進骨的鈣化，還能在小腸吸收不增加時，仍然能夠促進骨鹽沉積，可能是維生素D3使Ca2+通過成骨細胞膜進入骨組織的結果[10]。但1，25-二羥維生素D3對骨組織的作用具有兩重性。生物劑量的1，25-二羥維生素D3能提高成骨細胞活性，增加成骨細胞數目，超過生理劑量則提高破骨細胞的活性。③調節免疫功能，維生素D具有免疫調節作用，是一種雙向的選擇性免疫調節劑。當機體免疫功能處于抑制狀態時，1，25-二羥維生素D3可以增強單核細胞、巨噬細胞的功能，從而增強免疫功能；當機體免疫功能異常增加時，能夠抑制激活的T和B淋巴細胞增殖，從而維持免疫平衡。

2 維生素缺乏與腦卒中后抑郁

按照國際維生素D營養狀況的七級分類法，維生素D正常是指維生素D在75～375 nmol/L，維生素D不足是指維生素D在50～<75 nmol/L，維生素D缺乏是指維生素D<50 nmol/L，根據流行病學調查發現，目前全球近10億人處于維生素D不足或缺乏狀態，其中維生素D不足現象在我國人群中也較普遍[11]。多項研究表明，維生素D不足與心血管疾病密切相關。近來已經有研究證實，維生素D缺乏是腦卒中后抑郁發病的一個重要內在原因。Meta分析發現，低維生素D水平是抑郁易感性的生物學基礎，與抑郁的發生密切相關[12]。王慧等[13]研究發現，血清尿酸、25-羥維生素D水平低的缺血性腦卒中病人更容易患腦卒中后抑郁癥。鄭妮娜等[14]通過對腦卒中后抑郁發生的危險因素進行篩選，發現維生素D缺乏是腦卒中后抑郁發生的危險因素之一。以上這些研究都說明維生素D缺乏與腦卒中后抑郁有明顯的相關性，在腦卒中病人中，維生素D缺乏者比正常水平者更容易誘發腦卒中后抑郁。

3 現代醫學中維生素D缺乏與腦卒中后抑郁

3.1 發病機制

3.1.1 神經遞質 維生素D缺乏能導致中樞神經系統形態學改變和去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等神經遞質的合成減少[15]。腦內去甲腎上腺素和多巴胺之間的平衡失調，即多巴胺和(或)去甲腎上腺素一種或數種神經遞質(生物胺)出現了神經生化上的失衡或功能缺陷，會導致傳遞功能受損，從而引起抑郁[16]。蒙杰等[17]實驗表明，腦卒中后抑郁大鼠模型血清去甲腎上腺素和多巴胺含量明顯下降，說明去甲腎上腺素、多巴胺和腦卒中后抑郁的發病有關。陳勁新等[18]的研究說明，去甲腎上腺素與腦卒中后抑郁有明顯的相關性，5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素含量越低，腦卒中后抑郁病人的抑郁癥狀越嚴重，好轉后越容易復發。維生素D通過減少去甲腎上腺素、多巴胺的合成而導致腦卒中后抑郁的發生。

3.1.2 神經營養因子(GDNF) 神經營養因子是神經可塑性的關鍵介質。神經營養因子是一種重要的神經保護因子，有研究表明，腦卒中后抑郁病人的神經營養因子水平顯著降低，說明腦卒中后抑郁病人的發病與神經膠質細胞分泌的相關性生長因子密切相關[19]。維生素D可以通過增加膠質細胞源性神經營養因子來誘導神經保護[20]。此外，維生素D還能上調神經生長因子(NGF)和神經營養因子受體p75(NTR)的表達[21]。維生素D通過參與神經營養因子的表達發揮對腦卒中后抑郁的作用，維生素D缺乏的腦卒中病人，相應神經營養因子的表達減少，更容易患腦卒中后抑郁。

3.1.3 炎癥機制 研究發現，維生素D水平與炎癥標記物呈負相關，維生素D可以通過抗炎而發揮神經保護作用。急性缺血性腦卒中會誘發中樞和周圍神經系統的炎癥應答，正向反饋促進炎性因子及趨化因子的分泌，會使炎性細胞釋放的白細胞介素及腫瘤壞死因子顯著增加，這對抑郁的發病至關重要[22]。胡佳等[23]研究炎癥指標與腦卒中后抑郁關系時發現，入院時血清中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血小板/淋巴細胞比值(PLR)水平的增高與腦卒中后3個月腦卒中后抑郁的發生風險密切相關。李曉鶴[24]的研究證明，促炎性因子和抑制炎性因子平衡失調在腦卒中后抑郁發病機制中的臨床意義。維生素D可以通過影響腦損傷后的前炎性因子與抗炎性細胞因子之間的平衡來保護損傷后的神經元、減輕繼發性損傷[25]。臨床研究還發現，維生素D可以通過免疫系統的作用調節抑郁與炎癥反應的關系，因此，維生素D在腦卒中后抑郁的發生、發展過程中發揮重要作用[26]。

3.1.4 解剖部位 維生素D受體(VDR)位于大腦中與抑郁和情緒行為有關相關的重要區域[27]。研究表明，腦卒中后抑郁病人的病變位置主要涉及內側額葉前皮質、后扣帶回/楔前葉、雙側頂葉(包括角回)、雙側顳外側葉、海馬等[28]。宋登花[29]的實驗研究表明，額葉和顳葉的病灶，是病人在急性期出現抑郁癥狀的獨立危險因素。免疫組織化學方法證實，成年人腦組織中廣泛表達維生素D受體，分布在大腦皮質(包括前額葉皮質和扣帶回皮質)、海馬、基底前腦、紋狀體等部位[30]。維生素D缺乏時，與維生素D受體結合減少，不能正常發揮作用，腦內局部微環境發生改變，使得維生素D受體分布區域腦組織發生病變。腦卒中后抑郁病人病變位置與維生素D受體的分布位置有著高度重合，這為維生素D與腦卒中后抑郁的關系提供了解剖學證據。

3.2 治療 維生素D在飲食中很有限，食物中主要從乳類、蛋黃、動物肝臟和富含脂肪的海魚(如三文魚)等動物性食物中攝取。補充維生素D最經濟實惠也是最方便的途徑就是從太陽光中補充，陽光中波長290～315 nm的紫外線B能穿透皮膚，由此將皮膚中的7-脫氫膽固醇轉化為維生素D3。但是鑒于現代人戶外活動減少，或者為了美白等使用防曬產品，通過太陽光照補充維生素D實施難度較大。大部分人需要額外補充維生素D來達到推薦的攝入量，國外通常使用的是口服維生素D3(膽骨化醇)。至于維生素D的推薦劑量，各國不同，在歐洲，維生素D的推薦劑量為0～400 U/d；在美國，對51～70歲婦女的推薦劑量為400 U/d，對70歲以上婦女為600 U/d；而加拿大的骨質疏松協會建議，成人至少應攝入維生素D 800 U/d。2011年，中華醫學會在《原發性骨質疏松癥診治指南》中也指出，鈣劑和維生素D為骨健康的基本補充劑，且推薦成年人每日補充200 U維生素D，老年人每日補充400～800 U，而骨質疏松癥病人還應同時接受藥物治療[31]。

4 中醫學中維生素D缺乏與腦卒中后抑郁

4.1 病因病機 研究發現維生素D的活性形式1，25-二羥維生素D3來源于腎，所以有醫家認為維生素D與腎藏精有一定的關系。腎中之精是一身之精，既包含先天之精也包含后天之精，先天之精是出生時就有的先天稟賦，后天之精通過脾胃運化水谷精微得來。這與人體內維生素D的來源相契合，人體內的維生素D一是經太陽光線照射后自身形成，二是通過飲食獲得。維生素D和腎精的相似來源，維生素D為腎中精微物質提供了物質基礎的證據。張孟之等[32]的實驗發現，維生素D與腎藏精主納氣之間有可能存在一定的關聯性，可以通過調節維生素D軸來治療腎虛不納氣。符芳等[33]的研究認為，維生素D為腎精的物質基礎，為腎所藏之精，可以促進人體生長發育。中風的基本病機是陰陽失調，氣血逆亂。人體陰陽失調的根本就是腎的陰陽失調。人體中，腎中所包含的先天之精隨著年齡的增長而逐漸消耗，腎精虧損，腎陰和腎陽均有不足。

4.1.1 腎陰虧虛 《素問·陰陽應象大論》：“年四十，而陰氣自半也，起居衰矣”，這里的陰氣是指腎中精氣、腎陰，意思是人的年齡到四十以后腎中精氣就衰減一半。腎為先天之本，肝腎同源，腎虛則肝的生理功能也會受到影響。房國林等[34]認為，本病虛實夾雜或本虛標實，本虛即指腎精虧損、臟腑陰陽氣血不足。雒明池等[35]研究發現，交泰丸能夠改善大鼠腦組織當中 cAMP-CREB-BDNF 信號通路相關蛋白的表達，從而達到緩解抑郁癥的效果，從腎陰虧虛、心陽上亢的角度說明了腎陰虧與抑郁之間的關系。王冬柏[36]結合此病本虛標實的特點，從腎論治，以益腎補虛為原則，用補腎疏肝湯治療腦卒中后抑郁，結果有效率為90.0%。王濤[37]從肝腎陰虛辨證論治腦卒中后抑郁，擬方滋水涵木解郁方，治療效果顯著。以上研究均表明，從腎陰虧虛立論治療腦卒中后抑郁效果顯著。

4.1.2 腎陽不足 腎陽是一身陽氣之根本，腎陽虧虛則機體鼓動無力，從而出現精神抑郁、神情淡漠等一派靜默之象，與腦卒中后抑郁的一些癥狀相符。《景岳全書》曰：“其有憂思恐懼太過者，每多損抑陽氣，若不益火，終無生意宜七福飲加桂附”。這說明古代醫家就認識到了腦卒中后抑郁和腎陽不足之間的關系。孫三峰等[38]的研究表明，腦卒中病人中氣郁體質、氣虛體質、陽虛體質更易伴發腦卒中后抑郁。陽虛的根本就是腎陽虛。楊梅[39]采用溫陽通脈顆粒治療缺血性腦卒中后抑郁的病人，結果表明溫陽通脈顆粒組療效顯著。張先庚等[40]的實驗說明金匱腎氣丸可有效提高子鼠5-HT水平，降低應激損害，這對腦卒中后抑郁的治療具有重要意義。這些研究都是從腎陽不足立論，對腦卒中后抑郁的治療作用療效確切。

4.2 治療 目前已經有研究證實，基于補腎治法的一些中藥及復方與維生素D的生成、代謝之間有顯著的相關性。宋維海等[41]的實驗結果表明，溫陽補腎法能明顯增加血清25羥維生素D3水平。陳云志[42]的研究表明黃芪參與維生素D的代謝。吳昊[43]用補腎方左歸丸加減預防骨質疏松性椎體骨折經皮穿刺球囊擴張骨水泥注射椎體后凸成形術(PKP)后再發椎體骨折，臨床療效顯著。左歸丸發揮其治療作用可能與維生素D的代謝有關。劉迪[44]的研究表明，溫腎調經方治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的作用機制與提高病人維生素D水平有關。霍青青[45]的研究證實，補腎方密骨打老兒丸所含化合物與維生素D受體有104個靶酶結合位點，說明該方能有效促進維生素D的生成與代謝。現有研究表明與維生素D的生成和代謝相關的中藥及其復方都有補腎的作用，這從另一方面證實了維生素D與腎精之間的相關性。

5 小 結

維生素D缺乏已經成為一個不容忽視的世界性問題，全球維生素D不足或缺乏相當普遍，占總人口的50%～80%[46]。維生素D缺乏與環境和遺傳因素都有關系。但是，目前對維生素D缺乏的補充還存在一些爭議，包括補充途徑、補充劑量等。維生素D缺乏和腦卒中后抑郁已經被證實確有明顯的相關性，其相關性從中醫角度來講可以理解為腎精不足與腦卒中后抑郁的關系。目前，臨床上從腎論治腦卒中后抑郁已經取得了顯著療效，這為維生素D治療、緩解腦卒中后抑郁提供了一種新思路。目前，還需要大量的臨床試驗來證實維生素D對腦卒中后抑郁的預防、治療作用。期望用維生素D治療卒中后抑郁的具體方法能被更好的挖掘。