全谷物食品、生酮食品對控制Ⅱ型糖尿病的最新研發進展

李 言，侯笑笑，楊 姿，王 立，錢海峰

（江南大學 食品學院，江蘇 無錫 214122）

Ⅱ型糖尿病是一種代謝性疾病，已成為全世界嚴重的公共衛生問題之一，預計在2030年將影響 4.39億人[1-2]。與健康人群相比，患有 T2DM的人的預期壽命可縮短十年[3]，同時，T2DM 的慢性、不可治愈性、終身伴隨等發病特征決定了患者已經成為了干預、管理疾病進程的關鍵角色[4]。不同飲食模式對于預防和管理T2DM至關重要，對肝臟脂質組、蛋白質組均有明顯的影響，不僅對代謝途徑，而且對線粒體功能和RNA剪接等基本過程都有影響[5]。數個前瞻性隊列研究結果均表明，以高酮食品或全谷物食品為代表的兩種飲食攝入模式可降低T2DM及相關代謝疾病的風險[6-7]。

全谷物食品攝入較高的飲食模式則以高膳食纖維、低脂肪、低飽和脂肪酸、低膽固醇和低熱量為特征，其控制T2DM病程進展的原因也多被認為是這類食品含有的較多生物活性化合物有關，如主要存在于胚芽和麩皮中的植物化學物質，包括膳食纖維、酚類化合物、母生育酚、木酚素、類胡蘿卜素和其他（烷基間苯二酚、γ-谷維素、燕麥酰胺和苯并惡嗪類化合物等）[8]。近年來，越來越多的證據表明，全谷物生物活性物質與降低包括 T2DM 在內的許多代謝性疾病的風險有關，并闡明了一些可能的作用機制，如抗炎癥、抗氧化和細胞保護等[9-10]。基于全谷物基質的食品也已經成為近年來消費者關注的熱點，但針對其感官和對糖尿病等特殊人群的低油脂低糖全谷物食品的技術開發和工藝配方優化仍需進一步的探索。

生酮飲食是指含脂肪比例高、碳水化合物比例低及一定量蛋白質的高熱量飲食配方，通過產生酮體來模擬人體饑餓狀態，使人體從利用葡萄糖供能轉化為利用脂肪供能，形成“營養性酮癥”。營養性酮癥與糖尿病患者的病理性酮癥酸中毒并非同一概念[11]，典型的區別是生酮飲食所導致的營養性酮癥在增加飲食中的碳水化合物含量后就會消失[12]。這種飲食方式對脂肪和蛋白質及碳水化合物的比例要求比較嚴格，日常膳食中維持生酮飲食需要對每餐食物中的營養素進行精確的計算，以達到更好的生酮作用，為了實現這個目的通常需要耗費大量的時間和精力，這可能是限制生酮飲食療法治療糖尿病的一個原因。因此，開發商業化的高酮食品是非常有必要的，但目前關于高酮食品的工藝研究還比較少。

因此，本文綜述了基于全谷物食品和高酮食品的兩種飲食習慣控制T2DM的有效性及目前已開發的相關食品種類的研究進展，為開發針對糖尿病等特殊人群的生酮食品與全谷物食品提供理論依據。

1 全谷物食品、生酮食品與T2DM相關研究的起源

1.1 全谷物食品與T2DM相關研究的起源

目前，大多數人們所普遍接受的全谷物的定義是1999年由美國谷物化學家協會提出的，具體指的是作為谷物食品的原料，其麩皮、胚乳與胚芽的構成比例與天然谷物穎果構成一致。但全谷物食品與T2DM聯系的相關研究要早于此，早在20世紀50年代，生理學家Ancel Keys和生物化學家 Margaret Keys開始關注地中海飲食模式與代謝綜合征的關系，同時期的Wendt等意識到了全谷物面包在補充和治療飲食中的價值和意義[13]，全谷物食品在預防和控制T2DM病程發展中的作用受到更多的關注。到80年代中后期，關于越來越多的西方學者聚焦全谷物與Ⅱ型糖尿病之間的研究，1985年，Jenkins等的研究表明含有高比例全谷物的面包可能有助于降低糖尿病患者的餐后血糖水平，并且提出這些面包應該被稱為“全麥面包”[14]。步入 21世紀后，基于現代生理、病理、生物、生化、營養等多學科的發展與交叉，多項始于不同地域的大規模人群流行病學分析以最為直觀的結果顯示了全谷物食品對于控制T2DM 病程的有效性。與此同時，市場上關于全谷物食品的也隨著理論研究迭代更新，針對日常食用、營養保健、特殊人群均出現了各類全谷物產品。

1.2 生酮食品與T2DM相關研究的起源

近年來，多項研究表明一種高脂肪、低碳水化合物的生酮飲食可以起到更好的血糖控制效果[15-16]。事實上，這種限制碳水化合物的飲食療法可以追溯到 19世紀，1877年一本教科書上寫道：糖尿病患者應該遵循不含糖精和淀粉類物質的飲食[17]。1919年Allen建議糖尿病人的飲食能量來源 70%為脂肪，18%為蛋白質，碳水化合物只有 8%。類似的，1923年 Joslin也提倡高脂、低碳水化合物治療糖尿病的飲食方式，推薦食物包括“肉、家禽、野味、魚、清湯、明膠、雞蛋、黃油、橄欖油、咖啡、茶”[18]。1921年胰島素出現之后，關于這種飲食療法的研究逐漸變少，直到20世紀90年代生酮飲食治療難治性癲癇的成功案例又重新激發了人們的興趣[19]，隨后關于其在治療糖尿病中作用的研究報道也越來越多。迄今為止，已有多個國家開展了生酮飲食治療，其有效性和安全性已得到公認，但國內關于這種療法的開展還是少數，包括廣州金酮醫療科技有限公司生產的健酮生酮營養粉、健酮營養餅干以及深圳捷利康生物科技有限公司生產的奇酮奶、奇酮調和油等[20-21]。

2 全谷物食品在控制T2DM發展中的作用及機制

2.1 全谷物食品在控制T2DM發展中的作用

2.1.1 血糖控制

全谷物食品在控制T2DM發展中的作用主要從血糖和血脂的控制兩個方面。大量試驗表明，為降低糖尿病相關并發癥的風險，尤其是微血管疾病，優化血糖控制以達到接近正常血糖水平是T2DM 的一個關鍵治療目標[22-24]。一般用采用兩個指標來評價：糖化血紅蛋白（hbA1c）和空腹血糖值，這兩個指標是 T2DM 診斷的標志物。Reynolds等對 8 300名糖尿病患者和健康人群組成的多國隊列進行了 8.8年隨訪中，發現每日全谷物膳食纖維攝入量為35 g與平均膳食纖維攝入量為19 g進行比較時，每1 000名參與者的死亡人數絕對減少了 14人，存在明顯的劑量反應關系，同時全谷物膳食纖維攝入量的增加也可降低人群的糖化血紅蛋白、空腹血糖指標[25]。Ye等通過對45項T2DM的前瞻性隊列研究和21項隨機對照試驗進行Meta分析，發現全谷干預組與對照組相比，干預后空腹血糖值顯著降低[26]。

2.1.2 血脂控制

血脂控制同樣也是T2DM治療過程中的重要目的，主要包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）四項。Reynolds等的隊列研究中發現全谷物食品中膳食纖維的高攝入在控制血糖的同時，同樣可降低總膽固醇、低密度脂蛋白與甘油三酯的水平[25]。Ye等的研究也發現全谷物干預后，T2DM 人群的總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的濃度出現顯著降低[26]。此外，多項前瞻性隊列分析均表明，在T2DM患者的隨訪中，全谷物攝入量與血脂相關指標呈負相關[27-28]。

2.2 全谷物食品在控制T2DM發展中的機制

2.2.1 全谷物食品與氧化應激、炎癥反應

全谷物食品含有大量的礦物質、維生素和植物化學物質，通常很難將對代謝健康的保護作用歸因于任何一種特定成分，如膳食纖維[29]。目前，普遍認為代謝綜合征和T2D患者的細胞和組織應對增加的氧化應激負擔的能力受損，而氧化應激與炎癥反應是導致胰島素抵抗、β細胞功能障礙、糖耐量受損并最終導致 T2D的主要致病因素之一，這一機制被認為是T2DM相關的大血管和微血管并發癥的潛在原因[30-31]。全谷物食品中的降低慢性疾病風險的植物生物活性物質，以及具有抗氧化劑功能的微量營養素，被認為可以通過降低氧化應激來防止代謝綜合征和T2D的發展和進展[29,32]。此外，系統性的低級別炎癥，尤其是脂肪組織中的炎癥，是許多慢性疾病的標志，包括T2DM[33]。因此，除了抗氧化特性外，一些全谷物食品中的植物化學物質還具有強大的抗炎作用，也可以通過這一機制調節糖尿病的病程發展[34-36]。

2.2.2 全谷物食品與胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素無法發揮正常生物學效應的一種狀態。在此環境條件下，大量葡萄糖無法被細胞吸收，降低了機體相應的組織或器官對血液中葡萄糖的轉化率，導致機體血糖水平升高，促使胰島素出現補償性大量分泌的現象。普遍認為脂肪組織先出現這種現象，間接或直接促進肝臟糖異生，致使肝臟出現胰島素抵抗[37]，與此同時肌肉組織也相應產生胰島素抵抗，進一步惡化肝臟的胰島素抵抗以惡化病情。因此，全谷物食品改善胰島素抵抗作用的主要對象即為肝臟、骨骼肌和脂肪組織等關鍵靶組織[38]，也主要通過調節葡萄糖生成和脂質積累兩個方面來實現[39-40]。

2.2.3 全谷物食品與糖脂代謝

T2DM 的病程進展與紊亂的糖脂代謝息息相關，由糖脂代謝紊亂所產生的糖、脂毒性能夠加速T2DM的病程及發展，同時，兩者之間相互影響所產生的惡性循環也是值得注意的。其主要表現為機體長期的高血糖狀態，持續性的高血糖易引發患者心血管、腦、腎、神經、眼和足等方面的并發癥[41]。糖代謝的紊亂指的是能夠調節體內果糖、葡萄糖的酶或者激素，其濃度、構型、功能發生異常，或相關的組織、器官出現病變，使得機體血糖產生過高或者過低的現象[37]。研究表明，全谷物食品能夠通過干預糖代謝中關鍵酶，調節糖原合成與分解改善糖代謝紊亂[41-44]。血脂異常同樣也是導致 T2DM 患者并發癥的關鍵誘因，且在未經治療或控制情況不良的患者中，會出現低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平下降的現象，同時脂蛋白存在結構性及成分性異常。大量研究表明全谷物食品中的營養成分如膳食纖維、酚類化合物等會通過降低 TC水平、調節HDL-C及LDL-C水平，改善脂代謝紊亂從而起到控制T2DM病程發展的作用[45-46]。

2.2.4 全谷物食品與腸道菌群

近年來，大量研究表明T2DM的發生與發展同腸道菌群緊密相關。患者和健康人群的腸道微生物在物種多樣性、物種組成、蛋白豐度、基因功能和代謝通路方面都存在差異，同時某些能夠產生丁酸的菌已被證明可明顯改善炎癥反應和腸道通透性，提高胰島素敏感性，減少代謝性內毒素血癥，緩解葡萄糖不耐受[47-48]。全谷物食品中的部分營養因子包括抗性淀粉和非淀粉多糖（如β-葡聚糖和阿拉伯木聚糖），能夠在大腸內發酵，起到調解腸道內微生物種群、豐度及其代謝產物的作用，間接產生了血糖調節的作用[49-50]。

3 生酮食品在控制T2DM發展中的作用及機制

3.1 生酮食品在控制T2DM發展中的作用

3.1.1 血糖控制

生酮飲食對T2DM的作用通常從三個方面來考慮：血糖控制、減肥作用以及用于治療糖尿病藥物的減少。很多文獻報道生酮飲食可以顯著改善血糖控制[51-52]。有研究表明，在堅持生酮飲食的糖尿病患者中可以觀察到hbA1c的降低[53]。在一項54個T2DM患者參與的研究中，相比于低脂肪、限制碳水化合物飲食，實施低碳水化合物含量的生酮飲食一年后，患者hbA1c指標得到了更大的改善，同時測得空腹血糖值也有顯著的降低。在另一項研究中，相對于低血糖生成指數的飲食方式，極低碳水化合物的生酮飲食血糖控制效果更好，hbA1c降低了1.5%（低血糖生成指數組為 0.5%）。在 Nielsen等的研究中 22個月后hbA1c仍保持改善[54]。有一項研究認為生酮飲食還可以改善T2DM患者的血糖變異性（GV），盡管目前hbA1c被認為是血糖控制的“金標準”[55-56]，但hbA1c不會因短暫的高血糖或低血糖漂移而改變[57]，GV和hbA1c可能反映了血糖調節的不同方面，積累的證據表明GV是糖尿病并發癥的獨立危險因素[58-59]。

3.1.2 減重作用

眾所周知，肥胖是引起T2DM的主要因素，減肥有利于改善T2DM的癥狀，許多研究數據表明 5%～10%的體重降低將引起糖尿病癥狀的顯著改善[60]。關于生酮飲食治療糖尿病的報道中一般都伴有體重的減輕[61-62]，Foster和Samaha等的研究中在生酮飲食6個月時體重顯著減輕[63]。這可能是由于能量攝入降低以及酮癥造成食欲抑制所導致的[64-65]。然而生酮飲食對T2DM的改善不僅僅是由減肥控制，hbA1c的變化是獨立于體重的改變的，發生在顯著地體重減輕之前[66]。在一項涉及糖尿病患者的短期研究中，低碳水化合物生酮飲食組相對于高碳水化合物組 hbA1c降低更多，而兩組在體重減輕方面是相似的[67]。這說明生酮飲食結合了兩種改善糖尿病的方法：減肥和改善血糖控制。

3.1.3 減少治療糖尿病藥物的作用

此外，要達到T2D治療目標需要多種藥物協同作用，但藥物的高成本可能會導致患者依從性降低，并且許多抗血糖藥物可能會阻礙減肥，因此減少藥物使用具有重要意義。使用生酮飲食治療糖尿病可減少藥物的劑量（胰島素和磺脲類藥物），甚至不使用藥物[68]。同時在減少藥物劑量的情況下仍可觀察到明顯的血糖控制效果。

3.2 生酮食品在控制T2DM發展中的機制

3.2.1 生酮食品與胰島素抵抗

胰島素抵抗在功能上表現為碳水化合物不耐受性，如果將膳食中碳水化合物限制在一個極低水平使其不能顯著轉變為脂肪，則胰島素抵抗將會得到改善甚至完全消失。生酮飲食可提高胰島素的敏感性，在一項研究中低碳水化合物飲食組胰島素與葡萄糖比率顯著降低，表明胰島素敏感性提高，在其他研究中也有類似的改善[69]。T2DM的病理生理學涉及高胰島素血癥，因此在 T2DM治療中使用胰島素只能起到緩解效果而不能從根本上得到治療，甚至可能適得其反；另一方面，降低胰島素水平可能得到緩解糖尿病癥狀的效果，這可能是生酮飲食治療T2DM的一個原因。T2DM 在某種程度上可以認為是由于碳水化合物代謝紊亂導致的高血糖，碳水化合物是飲食中對餐后血糖影響最大的成分，大量精細加工谷物和碳水化合物的不良飲食的攝入與 T2DM 發展有關，因此降低飲食中的碳水化合物含量是合理的[70]。許多研究已經證明生酮飲食顯著降低了餐后血漿葡萄糖和血漿胰島素水平，有助于改善T2DM[71]。

3.2.2 生酮食品與脂肪被迫利用

生酮飲食限制了能量攝入，由于高脂肪和低碳水化合物含量，使人體中葡萄糖儲備變得不足，不能利用葡萄糖獲取能量而被迫利用脂肪，脂肪代謝生成酮體，增加了脂肪消耗，改善了胰島素抵抗。同時，由于血糖降低，胰島素分泌減少，胰島素水平降低，使肝臟中的脂肪合成得到了調節。研究表明，生酮飲食改善了T2DM患者的脂質水平，表現在高密度脂蛋白含量的增加[72]。在體重正常的男性或T2DM患者中，體重保持不變的實驗中，生酮飲食導致甘油三酯和高密度脂蛋白的顯著改善[73-74]。還有研究表明即使在飽和脂肪含量較高的情況下，碳水化合物的減少也會導致甘油三酯和高密度脂蛋白的改善[75]。值得注意的是，低碳水化合物飲食還有利于影響低密度脂蛋白的粒徑分布，動脈粥樣硬化程度更高、密度更小的低密度脂蛋白顆粒減少[76]。

4 全谷物、生酮相關食品的開發與利用

4.1 全谷物食品的開發與利用

隨著人們生活水平的提高，人們越來越關注飲食健康。全谷物食品基于原料與加工品質，可最大化地保留谷物中的營養，成為人們健康飲食的主要選擇之一。但目前，不同國家和地區關于全谷物食品中全谷物成分占比的規定依舊有所不同，美國FDA規定相關產品中全谷物成分占產品總質量的比例應高于51%，歐盟則規定以干質量計至少含30%的全谷物成分才能以全谷物食品標注。2005年，美國推出了“全谷物郵票”用來作為全谷物食品的識別標簽。截至2021，全球范圍內，使用此標簽的產品數已超過13 000種，分布在63個不同國家。

目前，全谷物食品所涉及的加工方式主要有蒸煮、擠壓膨化、發酵、超微粉碎等，產品品類常包括面包、面條、餅干、方便面、意大利面等。針對糖尿病、肥胖等特殊人群，諸多全谷物產品紛紛涌現。肖志剛等采用酶解-高壓濕熱處理改良小麥麩皮，并回添至高筋粉中制作麩皮面包，發現面包中抗性淀粉增加，淀粉水解率降低且顯著降低了血糖生成指數[77]。汪云吉等通過控制溫度、pH、添加蛋白酶等手段去除花蕓豆水提物中的凝集素，并按一定添加量添加至主食中，發現所得提取物可有效降低主食的血糖生成指數，為低血糖生成指數食品的制備提供了新方法[78]。

4.2 生酮食品的開發與利用

盡管生酮飲食在過去十幾年中經歷了較好的發展，但是碳水化合物減少使得他們的適用性受到了限制。如何采用含脂肪比例高、碳水化合物比例低的材料制作食物，并使其保持像含碳水化合物比例高的普通食品的感官性狀，是制作高酮食物的關鍵問題。Charlie Foundation公司提供了生酮飲食的一系列食譜，使患者可以根據食譜來制作高酮食物。但是為患者單獨制作高酮食物可能會給家庭帶來很大的負擔，KetoVie公司開發了一系列生酮日常食品，使患者可以方便的品嘗到美味的食物，包括各種面包、餅干、湯類、蛋餅、麥片以及甜甜圈等。Le Gamberi Ketogenic Foods公司采用小麥纖維、阿拉伯膠纖維、小麥麩質、大米蛋白、橄欖油、棕櫚油、黃油、牛奶蛋白、蛋清、大豆卵磷脂、瓜爾豆纖維及各種香料和甜味劑，制備了多種高酮食物，包括面包、餅干、巧克力、披薩等。

目前我國關于高酮食物的開發形式還比較少，主要分為成品和配餐兩種形式。成品高酮食物包括生酮飲食配方粉和液體配方奶等，原料可以直接采用蛋白質粉、脂肪粉等粉狀物質，也可由肉類經脫水、粉碎干燥后制成粉末；成品高酮食物可以直接作為主食，方便食用，適合于年齡較小的嬰幼兒，但是種類比較單一，風味不佳，很難滿足中國生酮飲食人群對食物色香味及多樣化的要求。配餐以中國獨特的烹調方式來制作，以生酮面粉、雞蛋、某些蔬菜和生酮食用油等為原料，可以根據食用者的需要，經過蒸煮煎炸以及烘焙等方式，制作出口感色澤俱佳的食物；同時還包括生酮餅干、固體飲料等形式，滿足了使用者對零食的需求。

5 存在問題及發展趨勢

全谷物食品具有較高的營養價值，但安全性、感官、營養物質的保留等方面，仍是目前全谷物食品開發的重點和難點。全谷物往往比精制面粉含有更多的污染物，如霉菌毒素、重金屬、抗營養物質、和致癌物，例如，真菌可能在一定的氣候條件下攻擊谷物的外層，并產生有毒的次級代謝物，如霉菌毒素[79]；與精制谷物相比，全谷物含有更多的健康物質，主要分布在麩皮和胚芽中，因此，全谷物食品一般口感較為粗糙、外觀色澤較暗，難以贏得消費者的青睞；為了使其在食品中安全性，全谷物食品通常需經過不同的加工，這反而可能改變其酚類物質、膳食纖維和淀粉的性質，如降低其抗氧化性能等。同時，其他因素也會影響全谷物食品的消費，包括商店中全谷物食品的可獲得性、成本以及由于全谷物中的脂質容易氧化而可能縮短的貨架期，這些都是全谷物食品相關的研究人員和生產者面臨的主要技術與挑戰。此外，我國對于全谷物食品行業，尤其是與T2DM相關的產品還沒有做出具體的標準與規范。當然，目前各種生物技術、物理技術也已經積極的應用于全谷物食品的開發當中。有研究表明，使用酵母發酵或延長全麥酵母發酵時間可分別降低38%和62%的植酸水平，酵母中乳酸菌的存在可促進酸化，從而提高鎂和磷的溶解度，谷物發酵可以產生不可消化的多糖或改變谷物纖維復合物對腸道微生物的可及性，這也可以積極地延緩淀粉的消化率，促進血糖降低[80]。也有報道表明，擠壓蒸煮通過將結合的酚轉化為游離形式降低淀粉的消化率，這可以阻止α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶對淀粉的作用[81-82]。

生酮食品最常見的問題是副作用、吸收及口感的問題。在生酮飲食開始的最初幾周，常見的副作用為便秘和肌肉痙攣，便秘可以通過增加液體攝入量、補充肉湯以及無糖纖維來改善，也可能會由于高含量的脂肪攝入引起胃腸道不適，伴有腹瀉[83]。另外，生酮飲食由于碳水化合物的量大大降低，同時服用降糖藥物可能會導致低血糖等問題，所以在生酮飲食初期需要及時調整藥物用量。同時，由于生酮飲食中的脂肪含量非常高，脂肪、礦物質、維生素在實際吸收利用時的效果可能會有所下降，有研發者將礦物質和維生素單獨制成產品，與高酮食物間隔一段時間食用，效果會更好。由于高酮食物中的高脂肪含量，生酮產品尤其是液態奶通常會造成油膩感，長期服用可能會產生厭煩，如何避免產品的油膩感還需要更加深入的研究。同時，國內以生酮飲食方式為基礎的高酮食品開發還處于起步階段，大部分為液態奶、生酮營養粉等產品品類，形式較為單一。目前生酮飲食的治療正在趨于非藥物化，因此商品化開發將成為未來發展方向。需要指出的是，如果營養干預可以取代T2DM的藥物控制，還會緩解患者的經濟壓力，這將使得生酮飲食療法更加具有吸引力。

6 小結

全谷物食品攝入較高的飲食模式和生酮飲食在血糖控制、血脂控制和減輕體重等方面有顯著的作用。目前國內外已經一些機構利用全谷物食品、生酮食品來參與糖尿病的治療過程，但很難滿足人們對食品豐富性、感官性的要求，尤其是對于長期堅持這兩種飲食方式的人而言。因此，隨著全谷物食品和生酮食品參與Ⅱ型糖尿病病程發展的聯系的進一步研究，開發出一系列具有生理功能及感官性能的全谷物食品和高酮食品是非常有必要的。