司庫奇尤單抗治療銀屑病導致嚴重濕疹一例

王 娜 暴芳芳 崔曉晨 周盛基 施仲香

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

銀屑病是一種常見的皮膚疾病，占總人群的0.1%～3%。它通常表現在軀干、四肢、耳朵的伸側面，但是任何部位均可受累。銀屑病有多種變體，慢性斑塊狀銀屑病是最常見的。單克隆抗體療法(即生物制劑)的問世徹底改變了中重度斑塊狀銀屑病的治療。腫瘤壞死因子拮抗劑(TNF-a)于2000年首次引入，目前皮膚的不良反應已經得到廣泛研究。然而，白介素17拮抗劑司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅達單抗2015年后逐漸應用于中重度斑塊狀銀屑病的治療，關于該類單抗的皮膚不良反應尚沒有完全闡明。5%～20%的患者應用TNF-a拮抗劑會出現皮膚的濕疹樣改變，而應用抗IL-12/23或抗IL-17的單克隆抗體發生濕疹樣改變比較少見。我們報道1例臨床中應用司庫奇尤單抗后發生嚴重濕疹的患者，并進行相關的文獻復習。

臨床資料患者，女，60歲。全身鱗屑性斑塊、丘疹40余年，全身彌漫潮紅40天?；颊?0年前雙下肢出現鱗屑性斑塊、丘疹，當地診斷為“銀屑病”，病情呈冬重夏輕，反復發作，既往按照銀屑病治療有效。1年前無明顯誘因皮損加重，先后應用“中藥、阿維A膠囊、環孢素”等治療，病情改善欠佳。2021年2月5日開始應用司庫奇尤單抗治療，半月后皮膚出現紅斑，伴瘙癢，未予特殊處置。繼續應用司庫奇尤單抗治療。患者應用5次司庫奇尤單抗后，全身出現了全身潮紅，瘙癢劇烈，患者就診于我院門診，門診診斷為“紅皮病”收入院。皮膚科查體：全身皮膚潮紅、脫屑，頭皮、軀干散在鱗屑性斑片，散在抓痕、結痂(圖1)。皮損占體表面積的90%。手足甲板無明顯異常。既往體健，否認藥物、食物等過敏史。既往無濕疹、特應性皮炎病史。

常規實驗室檢查：血常規RBC 3.51×1012/L↓，HGB 106.00 g/L↓，紅細胞壓積34.7%↓;血小板360×109/L↑，嗜酸性粒細胞0.56×109/L↑；生化常規: ALT 11 IU/L，AST 11 IU/L，TP 69.9 g/L，白蛋白 31.1 g/L↓，乳酸脫氫酶552 U/L↑，BUN 4.65 mmol/L，Cr 53.5 μmol/L，C反應蛋白：8.3 mg/L。血沉：37 mm/h↑。尿常規、大便常規未見明顯異常。免疫球蛋白+補體:免疫球蛋白IgE 102 ku/L↑。ANA實驗、dsDNA陰性。D-二聚體：1.91 mg/L↑。組織病理(腹部)：表皮輕度角化過度、角化不全、棘層增厚，輕度細胞間水腫，真皮淺層血管周圍淋巴細胞、少許嗜酸性粒細胞浸潤。阿新藍染色：陰性。DIF:表皮細胞間、基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性 。呈亞急性濕疹樣皮炎改變(圖2)。

結合臨床、實驗室檢查和病理學檢查，診斷：濕疹導致的紅皮病。

治療：針對該患者皮損面積較大，給予積極對癥支持治療同時，給予甲氨蝶呤10 mg靜滴，每周1次；患者用藥2次后不能耐受，胃腸道反應明顯。之后給予環孢素100 mg日2次。手足水皰給予復方黃柏液、硼酸溶液濕敷，治療2周后皮損好轉，手足水皰干涸，軀干紅斑消退。2個月后隨訪患者，全身未見新發皮疹，病情持續好轉。隨訪5個月患者，軀干、四肢皮損基本恢復。

討論各種細胞因子如TNF-α、IL-12、IL-23、IL-17等在銀屑病的發生發展中起重要作用，尤其是IL-17和IL-23/Th17軸在其發病機制中占有核心地位。Thl7細胞通過IL-17A起作用，IL-17A是一種內源性產生的細胞因子，已被證明在銀屑病和其他自身免疫性疾病中升高。在銀屑病斑塊中也發現IL-17A水平升高。司庫奇尤單抗俗稱“蘇金單抗”，是一種特異性抑制IL-17A的全人源IgG1κ抗體，可選擇性結合IL-17A細胞因子并抑制其與IL-17受體的相互作用。IL-17A是一種天然存在的細胞因子，參與正常的炎癥和免疫反應。分別于2015年和2019年才在歐洲和我國被批準用于成人斑塊型銀屑病。

關于銀屑病生物制劑治療發生濕疹樣改變的危險因素， Al-Janabi等[1]總結發現大約有46%銀屑病患者合并特應性病史(特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘)是應用生物制劑治療發生濕疹樣皮損的常見危險因素。另一項研究指出，44%IBD患者使用TNF拮抗劑治療會引起濕疹，也有因為患者合并特應性病史[2]。Esmailzadeh等[3]發現，個人的特應性病史與應用英夫利昔單抗后濕疹的發生密切相關(OR3.6，95%置信區間1.0～12.8)，同時發現應用英夫利昔單抗治療與是否發生濕疹與患者的年齡，性別，家族史或劑量或持續時間無關。

有關司庫奇尤單抗應用后出現濕疹樣改變的文章報道并不少見。 Caldarola等[4]作者總結2016.年9月至2019年2月期間使用抗IL-17A的生物制劑患者，共468例(325例司庫奇尤單抗和143例依奇珠單抗)，發生濕疹樣皮損的患者共27例，17例患者應用司庫奇尤單抗治療，10例患者是應用依奇珠單抗治療，2年的回顧性分析證實在抗IL-17生物制劑治療中，大約2.2%患者會出現濕疹樣皮疹，其中75%的患者需要終止治療。我院報道的該例患者既往不存在特應性病史，銀屑病病情平穩，1年前出現皮損加重，口服藥物治療效果欠佳，改用司庫奇尤單抗治療5次，出現全身紅皮病狀態，伴有手足汗皰疹樣改變。手部皮損改變與既往文獻報道的2例患者類似[5]，更加支持該患者的診斷。

銀屑病患者治療中出現濕疹樣皮損的生物學機制尚不清楚。銀屑病和濕疹是由T輔助(Th)1/Th2免疫反應失衡引起的疾病，其中Th1在銀屑病中更為突出，而Th2在濕疹中更為突出。人們認為Th1和Th2途徑密切相關，因為當Th1反應被阻斷或減少時，Th2平衡反過來會增加，反之亦然[6]?？笽L-17藥物可阻斷Th1途徑，從而解釋了為什么在我們的患者中出現濕疹樣皮損的可能原因。此外，Stoffel等[7]報道說，TNF-a拮抗劑治療銀屑病誘導的濕疹樣皮炎，還顯示出高水平的IL-22。實際上，已經證明IL-22可促進表皮增生并抑制海綿狀病變中的表皮分化。但是，Mangan等[8]研究結果表明在咪喹莫特誘發的皮膚炎癥模型中，使用抗IL-17抗體不會降低IL-22血清濃度。因此，我們推測IL-22可能是抗IL-17藥物誘導濕疹樣皮炎發病機制的關鍵介質，這有待于后續收集類似病例，進一步實驗證實。

有學者認為，在使用司庫奇尤單抗或依奇珠單抗治療期間發生濕疹性不良事件，可能是IL-17同種型A選擇性阻斷的結果。實際上，阻斷IL-17A可能會誘導其他同種型(如IL-17C)的過表達。IL-17C的主要來源是上皮細胞，與主要由Th17細胞產生的IL-17A相比，這種同種型與銀屑病和特應性皮炎的發病機制均有關[9]。實際上，IL-17C似乎觸發了對角質形成細胞的自分泌刺激，這與Th17和Th2驅動的炎癥性皮膚炎癥有關[9]，初步證據表明IL-17C抗體可能成功用于特應性皮炎的治療[10]。根據該假設，布羅達單抗是唯一一種不僅能阻斷IL-17A和IL-17F，而且能阻斷IL-17C的抗IL-17的治療，均不應與這種副作用相關聯，并且對已發生濕疹等類似不良事件的患者以更好的選擇。但是，迄今為止，在文獻中沒有類似病例的報道，需要該藥物更廣泛的臨床應用。