關于COVID-19、膜脂質與公眾健康

Yi-qun WANG, Mark JOHNSON, Walter F. SCHMIDT, Hong-wei REN,Michael A CRAWFORD?

（1. 帝國理工學院 代謝、消化和生殖學系 切爾西和威斯敏斯特醫院校區，倫敦 SW10 9NH，英國；2. 美國農業部 農業研究署，貝茨維爾，MD 20705，美國；3. 劍橋大學 病理學系病毒學教研室，劍橋 CB2 1QP，英國）

縮寫詞

BAME：Black, Asian and Minority Ethnic, 黑人、亞裔和少數族裔

SARS-CoV：Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus, 嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒

MERS-CoV：Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, 中東呼吸綜合征冠狀病毒

S：Spike, 刺狀

ACE2：Angiotensin-Converting Enzyme 2, 血管緊張素轉換酶2

LA：Linoleic Acid, 亞油酸

ArA：Arachidonic Acids, 花生四烯酸

DHA：Docosahexaenoic Acid, 二十二碳六烯酸

EPA：Eicosapentaenoic Acid, 二十碳五烯酸

PE：Phosphatidyl Ethanolamine, 磷脂酰乙醇胺

PD：Protecin, 保護素蛋白

FADS：Fatty Acid Desaturase, 脂肪酸去飽和酶

OPH：Optimum Physics Hypothesis, 最優物理假說

NCD：Non-Communicable Disease, 非傳染性疾病

1 冠狀病毒和必需脂肪酸

本文旨在讓人們關注必需脂肪酸對細胞膜的重要性及其可能參與冠狀病毒進入細胞內部的途徑，以及病毒在復制過程中引發對脂質膜的需求。由于必需脂肪酸參與該過程，因此作為膜完整性決定因素的飲食背景對感染的敏感性及其后果將變得相當重要，這可能與黑人、亞裔和少數族裔（BAME）人群的易感性、以及男性相比女性更易治療相關。

最近《科學》雜志有篇關于高致病性嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）刺狀（Spike，S）糖蛋白結構的研究，描述了受體結構域如何在三個復合結合位點中結合亞油酸（Linoleic acid，LA）。而在SARS-CoV和中東呼吸綜合征冠狀病毒（Middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）上也出現了類似的結合位點。

體外研究表明，LA的結合導致血管緊張素轉換酶 2（Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）相互作用減少。“在人類細胞中，LA補充劑與COVID-19藥物瑞德西韋協同作用，抑制了SARSCoV-2的復制。在這種LA和S直連結構，為LA結合靶向SARS-CoV-2的干預策略奠定了基礎[1]”。

Yan等[2]也在2019年初報道了脂肪酸對人類冠狀病毒229E（Human coronavirus 229E，HCoV-229E）的干預特性，稱其為一種“模型冠狀病毒，可全面表征宿主細胞對冠狀病毒感染的反應”。他們闡明了LA和花生四烯酸(ArA)等脂肪酸對病毒復制的抑制作用，并指出這種抑制作用也“適用于高致病性MERS-CoV”。這份報告是在Covid-19爆發前發表的，但由于它們同屬一個病毒家族，因此，可能具有相關性。他們的評論如下：“數據進一步表明，脂質代謝調節將成為冠狀病毒感染的一個常見和可藥物治療的目標”。

ArA是LA的一種代謝產物，但它優先進入細胞膜，尤其是內皮[3]，免疫細胞[4-5]和大腦[6-7]。代謝將包括參與 LA轉化為 ArA的脂肪酸去飽和酶（FADS），這種酶被認為是有風險的一個可能變量[8]。

2 病毒與細胞、脂質膜的重要性

細胞質膜是一種脂質雙分子層，它是細胞與外界環境的交界面。大約 1/3的已知細胞蛋白都在脂質雙層里。它們是轉運蛋白、離子通道、抗氧化劑、受體、細胞識別、信號系統，包括核受體的配體[9]。在細胞特異性類型上，其組成是高度保守的。冠狀病毒的感染性，首先取決于宿主細胞成分與病毒包膜和細胞質膜融合間的相互作用[10]。

Covid-19是一種由脂質膜包裹的蛋白質組成的包膜病毒，它必須穿過宿主細胞膜。Yan等認為：“冠狀病毒精確地調節和重新排列宿主脂質譜，以達到針對其復制優化的復雜穩態”。病毒復制是通過劫持宿主的工具、將病毒蛋白包裹在脂質膜中、然后萌生、進而復制來實現的[11]。

因此，宿主脂質譜與包膜結合病毒密切相關，Covid-19就是其中之一[12]。“任何擾亂均衡的外源性操作都可能干擾病毒的最優復制”。如登革熱病毒復制研究表明，病毒外殼脂質的合成對其復制至關重要[13]。似乎花生四烯酸和亞油酸能起作用①細胞膜中的花生四烯酸相伴二十碳三烯酸前體和四烯酸延伸產物腎上腺酸而生。前者與腎上腺的血流有關，后者與腎上腺皮質激素的代謝有關。，盡管可能需要與其它脂肪酸協作[14]。

3 二十二碳六烯酸及其防護

二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic acid，DHA）和二十碳五烯酸（Eicosapentaenoic acid，EPA）也可能通過其抗炎和細胞保護特性發揮作用[15-16]。最近發現的新型保護素（Protectin，P）D1是DHA的一種衍生物，具有病毒保護特性[17]。研究表明，保護素蛋白1（PD1）抑制了病毒RNA和mRNA輸出蛋白NXF1之間的直接相互作用，從而抑制了病毒復制。有篇進展性綜述指出了 DHA對流感病毒療效的類似證據[18-19]。DHA衍生的脂質介質保護蛋白（即 PDX、PD1），已被證明可以通過一種阻止病毒 mRNA輸出的機制抑制流感病毒復制[9]。

宿主脂質對于病毒包膜以及病毒體的結構完整性和功能是必不可少的。人們普遍認為脂類是分子的隨機集合，但它們顯然不是，甚至核脂質也被證明是高度有序的[20]。這種排序將有目的地滿足局部職能需求：即已故的Myer Bloom將其描述為最優物理假設（Optimal Physics Hypothesis，OPH）[21]。

4 細胞內膜富含ArA和DHA

磷脂酰乙醇胺（Phosphatidyl ethanolamine，PE）是最主要的細胞內膜脂質，富含ArA。有趣的是，在一個高度免疫系統挑戰時期（即出生），免疫細胞乙醇胺磷酸甘油酯含有約47%的ArA，與功能性免疫系統相關[5]。

多烯脂肪酸處于磷酯的 sn2位，只有另外一個位置（sn1位）可供使用，但被飽和脂肪酸等占據。因此，47%接近到一個位置只能占有 50%的限度，這樣大自然是否在告訴我們一些關于ArA和免疫功能的信息[4]？

相比之下，在大腦的信號膜中，PE富含DHA。脂肪酸的平衡是高度保守的，且已發現在許多物種中本質上是相同的[22]。成分守恒分布在不同的器官中，對不同的功能具有特異性，例如血管內皮、線粒體和核膜，這與OPH的理念一致。這意味著ArA和DHA之間存在平衡，從而提供了最佳的膜功能和完整性。油酸已被發現與母體血液中自然殺傷細胞增多有關，并且是膜中這些脂肪酸的標志物[5]。

這些高度有序的脂質在病毒感染宿主細胞及其復制過程中對膜融合至關重要。ArA和 DHA也將是脂質排序的主要依據。ArA及其前體亞油酸與主要來自海洋中的 DHA一樣具有飲食依賴性。這兩種脂肪酸在陸地和水生資源中的平衡很可能伴隨著史前人類基因組的形成[23]。此外，男性死亡率相對女性更高是值得注意的，因為男性甚至在出生前就對必需脂肪酸不足更為敏感[24]。

5 與預防、治療和飲食系統的潛在相關性

盡管FAO和WHO的三次聯合磋商闡述了脂質在健康和疾病中的重要性[25-27]，但遺憾的是，各國政府資源部門對健康、免疫、血管和神經完整性的要求及其在食物鏈中的保護都沒有提供任何適當的指導[28]。樂觀的是，他們在當前Covid-19大流行中的作用具有潛力，迫切需要評估[29]。盡管這種感染的患病率數據受到許多行為因素的影響，但同樣有意思的是，在工業化國家中，日本的死亡率/百萬感染率最低，雖然也與民眾遵守疫情防控政策的自覺性有關。如果從長期觀察患病率來看，日本也是心血管疾病、常見癌癥和重度抑郁癥死亡率最低的國家，人們認為代謝綜合征與感染嚴重程度之間存在聯系[30]。這種對比通常歸因于魚類和海鮮的高量攝入：即富含DHA、微量元素、維生素A和D的飲食系統。

“脂質在結構和功能上的巨大多樣性，凸顯了它們在不同生命周期階段，作為宿主-病毒相互作用誘人靶標的巨大潛力[22]。”因此，它們既是營養預防和治療的目標，也是藥物預防和治療的目標。大腦、血管和免疫系統對花生四烯酸和 DHA的要求很高是因為他們細胞膜結構、功能和完整性的需要。“盡管已有證據強調需要解決飲食系統及其與免疫、血管和心理健康的相關性，特別是在發育早期階段[23]，但沒有政府將這些原則納入飲食政策，也許當前的大流行敲響了警鐘。”

雖然DNA、RNA和蛋白質組成不受飲食的影響，但脂質膜受其影響。來自英國醫院Covid-19入院率的證據“同義于非傳染性疾病風險的上升”[31]，反映出BAME人群冠狀病毒導致的死亡率過高，凸顯出長期存在的健康不平等性。英國《衛報》（2020年5月27日）援引布里斯托爾市長馬丁·里夫斯（Martin Reeves）的話稱，這場危機必須成為解決這種不平等現象的分水嶺。

毋庸置疑的高度依賴膜脂質結構和功能的系統是大腦、神經、血管、免疫和生殖系統[32]。精神疾病是當今健康的頭號負擔，至少在英國和美國，有關低出生體重、非傳染性疾病和以BAME風險最高的精神疾病的失衡突出現象早已為人所知[33-34]。一項針對Covid-19急性神經和精神并發癥的全國性跨專業監測研究，使作者得出結論：“精神狀態改變是第二常見的表現，包括腦病或腦炎和原發性精神病，通常發生在年輕患者中[33,35]。”此外，由于 Covid-19，為在新政策中對這些失衡突出現象采取行動的呼聲越發強烈。

6 總結

自20世紀60年代以來，花生四烯酸和二十二碳六烯酸就被認為是細胞膜的主要成分，包括導致認知和視覺障礙的大腦缺陷[25-27]。這些膜成分表現出抗病毒、免疫、抗炎、血壓控制和消退素活性，因此有必要研究它們在Covid-19治療中的潛力。

我們針對此觀點發表了一篇評論，解釋了脂質膜的關鍵作用，以及它們對多細胞生命起源所涉及的環境和化學多樣性變化的反應。脂質為細胞內分區和細胞分化提供了結構和功能手段，是呼吸生命初期發生的基礎[36]。在這種情況下，我們認為關注脂質的證據很重要，因為Covid-19病毒依賴于其脂質外殼的完整性、進入細胞和復制。

對于沒有考慮必需膜脂質和大腦的膳食政策，也應該重新評估。大腦使我們成為人類，它是一個富含脂質的器官。毫無疑問，這些脂質在幾百萬年來塑造人類基因組方面發揮了重要作用。由于大腦是人類成功的關鍵，而且主要是一個富含膜的系統，其數百萬年來在塑造人類基因組和腦形成方面具有重要意義。如果忽視這方面的重要性將使人類面臨精神疾病、非傳染性疾病和病毒感染的高風險，而且男性比女性風險更大。

Covid-19的諸多啟示，讓我們注意到改善食物系統的必要性。其中需要優先關注對脂質膜的最佳完整性和功能的要求，這對血管、免疫和神經系統的健康特別重要，而所有這些目前都處于潛在威脅之中。

致謝：本文撰寫中不涉及任何資金支持。然而，這些想法是從早期人類發展過程中膜脂的研究中產生的，這些研究是由英國母親與兒童基金會、萊特頓基金會、滑鐵盧基金會和波恩基金會資助的。我們感謝Ephraim Yavin教授和Laurence Harbige教授關于細胞核和免疫功能的討論，以及David E Marsh教授的校對。作者之間沒有利益沖突。