關于藥品GMP 符合性檢查實施的綜述

溫雯，朱曉東，熊磊，張軍平，張瑜華，李平

1.江西省藥品認證審評中心（江西省醫療器械技術審評中心），江西 南昌 330046；2.景德鎮市藥學會，江西 景德鎮333000

新修訂的《藥品管理法》自2019 年12 月1 日起施行［1］，最大亮點之一是增加藥品上市持有人制度，取消五年一次藥品生產質量管理規范（GMP）認證，把藥品監督“四個最嚴”監管措施落實在具體法律條款中。同時國家藥品監督管理局及時組織力量，修訂了新的《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》,作為配套性法律法規文件，自2020 年7 月1 日起施行。從技術層面、法規層面，以上兩個辦法的出臺對藥品研發、注冊、生產更具指導性。因此，藥品核查、檢查在“兩法”中也被賦予新的內涵［2］，在醫藥行業引起強烈反響，對藥品生產企業及藥品監督部門來說也是一個新的轉折點和風向標。本文對新修訂的《藥品管理法》實施后相繼出臺的相關法律法規進行梳理，針對藥品GMP 符合性檢查實施時遇到的一些問題進行歸納總結，為檢查工作的開展提供相關的參考意見和建議。

1 藥品GMP 符合性檢查相關內容

1.1 定義

藥品GMP 符合性檢查是指藥品監管部門依據藥品監管法律法規及有關規定，對藥品上市許可持有人，藥品生產企業（車間、生產線）和藥品品種實施藥品生產質量管理規范情況開展的監督檢查活動［3］。它是國際藥品貿易和藥品監督管理的重要內容，也是確保藥品安全性、有效性和質量可控性的一種科學管理手段。

1.2 法律依據

《藥品生產監督管理辦法》第十六條規定原址或者異地新建、改建、擴建車間或者生產線的，應當進行藥品生產質量管理規范符合性檢查［4］。

《藥品注冊管理辦法》第四十七條，《藥品生產監督管理辦法》第五十二條規定創新藥、改良型新藥以及生物制品等申請上市時應當進行上市前GMP 檢查，仿制藥則基于風險進行GMP 檢查。上市前GMP檢查與注冊核查可在同一生產周期內同步實施［5］。

《藥品生產監督管理辦法》第五十五條，《藥品檢查管理辦法》第四十條規定了對上市后藥品的符合性檢查。

2020 年3 月國家藥品監督管理局關于實施新修訂《藥品生產監督管理辦法》有關事項的公告（國家藥品監督管理局公告2020 年第47 號）第三條規定委托生產涉及的車間或者生產線沒有經過GMP符合性檢查，所在地省級藥品監管部門應當進行GMP 符合性檢查；第五條規定2020 年7 月1 日前，已依法取得《藥品生產許可證》，且其車間或者生產線未進行GMP 符合性檢查的，應當按照《藥品生產監督管理辦法》規定進行GMP 符合性檢查［6］。

國家藥品監督管理局關于發布《藥品上市后變更管理辦法(試行)》的公告(2021 年 第8 號)第八條規定，變更后的持有人應當具備符合GMP 要求的生產質量管理體系，轉讓的藥品在通過GMP 符合性檢查后，符合產品放行要求的，可以上市銷售［7］。

1.3 檢查分類

結合國家藥品監督管理局相關法規［4］，并參考湖北和江西省藥品監管局出臺的GMP 符合性檢查相關文件，檢查大致分為以下三大類。

1.3.1 上市前的GMP 符合性檢查（1）新核發《藥品生產許可證》的藥品上市許可持有人、藥品生產企業未通過GMP 符合性檢查的車間(生產線)。（2）申報注冊的創新藥、改良型新藥以及生物制品等。（3）對于仿制藥等，基于風險進行上市前GMP 符合性檢查。（4）委托生產涉及的車間或者生產線未經過GMP 符合性檢查的。（5）2020 年7 月1 日前，已依法取得《藥品生產許可證》，且其車間或者生產線未經過GMP 符合性檢查的。（6）原料藥關聯審評登記未取得A 狀態、未通過GMP 符合性檢查且擬出口歐盟的。

1.3.2 變更類的GMP 符合性檢查（1）申請變更境內生產藥品的持有人和轉讓的藥品。（2）藥品生產企業原址或者異地新建、改建、擴建車間或者生產線的。

1.3.3 上市后的GMP 符合性檢查（1）長時間停產需恢復生產的。（2）監督檢查綜合評定不符合GMP 被暫停生產或責令停產、需恢復生產的。（3）其他被暫停生產或責令停產、需恢復生產的。（4）根據藥品品種、劑型、管制類別等特點，結合國家藥品安全總體情況、藥品安全風險警示信息、重大藥品安全事件及其調查處理信息等，以及既往檢查、檢驗、不良反應監測、投訴舉報等情況，組織開展上市后的藥品GMP 符合性檢查。（5）按照風險原則制定藥品檢查計劃，實施風險分級管理，年度檢查計劃中應當確定對一定比例的被檢查單位開展GMP 符合性檢查。

2 GMP 符合性檢查相關問題

2.1 GMP 符合性檢查常態化

在日常監管工作中，常聽到“取消了GMP 認證怎么還要進行GMP 符合性檢查”的疑問，這是從業人員對新法規及政策的誤讀，在新法規將“符合國務院藥品監督管理部門依據本法制定的藥品生產質量管理規范要求”列入了開辦藥品生產企業的必備條件,實際是提高了對藥企規范化生產的硬性要求。

《藥品生產監督管理辦法》實施后，監管部門對企業的GMP 檢查更加嚴格，并從原來的主動申請5 年一次認證轉變為常態檢查。對企業持續符合GMP 規定提出了更高標準，也對藥品生產監管工作提出了更高要求，即監管部門要切實加強藥品上市后的動態監管，通過上市前檢查、許可檢查、上市后檢查、行政處罰等措施，監督企業將GMP 貫穿于藥品生產全過程。

2.2 藥品上市許可持有人GMP 符合性檢查關注要點

新修訂的《藥品管理法》正式實施后，上市許可持有人制度全面實行，上市許可持有人可委托有資格的藥品生產企業生產藥品，打破了“研產銷”一體化的格局，從制度層面鼓勵支持創業創新。現行的《藥品生產質量管理規范》（2010 年修訂）并沒有對無生產條件的藥品上市許可持有人的GMP符合性檢查明確檢查要求。國家藥品監督管理局正加緊制定檢查要點，對持有人提出了五個基本要求：持有人總體要求，上市放行要求，委托生產管理要求，追溯管理要求，藥物警戒要求［9］。

在開展藥品上市許可持有人GMP 符合性檢查中，應重點關注四個方面主要問題：（1）關注持有人委托生產的主體責任。即持有人應對受托方設施、設備及生產能力、質量體系文件等進行審核、對生產過程進行監督。（2）關注質量控制和質量保證的雙方責任。即持有人應對受托生產企業的質量管理體系運行情況進行定期審核，確保每批藥品進行檢驗，明確藥品留樣和持續穩定性考察的內容，每年按照品種開展產品質量回顧分析、記錄。（3）關注物料和產品放行的管理程序。持有人應當建立物料供應商管理制度，明確物料的質量標準，明確物料采購、驗收、取樣、留樣、檢驗、放行、儲存、運輸等的責任方，確保物料的質量可控性和可追溯性。（4）關注藥品上市后的風險管理。持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃，開展藥品安全性和有效性研究，建立藥品安全事件處置方案，并會同受托生產企業組織開展培訓和必要的應急演練，形成培訓和演練記錄，建立年度報告制度［10］。

2.3 GMP 符合性檢查、許可檢查、注冊核查實施的幾種情形

為了進一步優化營商環境，推進雙“一號工程”落地落實，鼓勵企業申請的GMP 符合性檢查與許可檢查、注冊核查等事項合并實施，避免重復檢查。

目前，可合并實施的檢查有以下幾種：（1）原址或者異地新建、改建、擴建生產車間或者生產線，已有品種的且具備動態生產條件的，不涉及注冊變更的，鼓勵同步提交許可變更申請、GMP 符合性檢查申請，合并檢查，同步審批。（2）品種上市申請時，可先實施許可檢查（企業應完成設施設備的確認驗證等工作），后續品種上市的注冊生產現場檢查與GMP 符合性檢查合并實施（包括原料藥和制劑），依據注冊動態生產的或者核定的處方工藝開展GMP 符合性檢查，待取得藥品批準證明文件且通過GMP 符合性檢查后可上市銷售。依據《藥品注冊核查檢驗啟動工作程序（試行）》第二十八條規定，如不需要啟動藥品注冊生產現場核查的，申請人則應在工藝核準后，提出GMP 符合性檢查。（3）涉及品種生產場地變更的，應當通過許可檢查、生產場地變更備案現場檢查和GMP 符合性檢查“三合一”路徑辦理。

2.4 GMP 符合性檢查恢復生產啟動時間

藥品生產企業長時間停產后恢復生產應啟動GMP 符合性檢查，但對啟動的時間各省規定不一，有的6 個月、有的12 個月。多長時間需啟動GMP 符合性檢查，建議分二種情形：一種是某些品種停產，公共系統正常運轉。另一種是全廠停產，所有的公共系統如HVAC 及水系統全部停用。針對第一種情況建議停產1 年以上恢復生產的需開展GMP 符合性檢查，而針對全廠停產的6 個月內恢復生產的只需提供公共系統驗證及工藝驗證、清潔驗證報告即可，超過6 個月的恢復生產的才需開展GMP 符合性檢查。

3 小結

我國GMP 檢查的實施大致經歷了從無到有的起步階段、從自愿到強制認證的全面實施階段、從全面施行到與國際接軌的嶄新階段［11］，在保證藥品質量方面發揮了巨大的作用，對藥品生產企業的GMP的實施起到了關鍵作用。GMP 認證取消，GMP 符合性檢查的實施，目的是持續全面評估藥品上市許可持有人質量保證體系的有效性和生產質量管理的合規性。這就要求藥品上市許可持有人要加強對法律法規的學習，及時跟進配套政策的研究和理解，在開展GMP 符合性檢查中掌握政策，將GMP 的要求貫徹到藥品研發、生產、控制及產品放行等全過程中,持續提升產品質量保證能力［12］。同時藥品上市許可持有人要熟悉GMP 符合性檢查的政策要求，有針對性地做好檢查準備，節約檢查成本和時間。

隨著藥品管理的法律法規以及配套政策逐步完善，GMP 符合檢查的定位及實施會更加精準，也將在藥品全生命周期的監管工作中發揮更重要的作用。