淺析細辛的毒性及臨床合理應用

王中彥，李懷志

（莒南縣人民醫院藥劑科，山東 臨沂 276600）

細辛為馬兜鈴科植物北細辛、漢城細辛或華細辛的干燥根和根莖[1]。細辛多于夏季果熟期或初秋采挖，在采挖時除凈地上部分和泥沙，陰干，切段，生用。細辛的藥用歷史悠久，臨床應用十分廣泛。細辛味辛，性溫，有小毒，歸心經、肺經、腎經，具有解表散寒、祛風止痛、通竅、溫肺化飲的功效，臨床上多用于治療風寒感冒、痰飲咳喘、風濕痹痛、頭痛、牙痛、鼻塞流涕等病癥[1]。但本品在臨床使用時又存在很大的爭議，爭議點主要是細辛的毒性與臨床用量。古代醫家一直有“細辛不過錢”之說，現代各版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》）中均限定細辛的用量為1 ～3 g，但在實際應用的過程中有較多超劑量應用細辛的病例。為了提高細辛用藥的安全性，本文通過查閱相關文獻，從細辛的毒性、臨床用量、臨床應用注意事項等方面進行分析，以期為細辛的臨床合理應用提供參考依據。

1 細辛的毒性

細辛首載于《神農本草經》，且書中將其列為上品[2]。通過分析古代醫學著作發現，宋代以前的諸多醫書，如漢代的《傷寒論》和《金匱要略》、唐代的《千金方》、《千金翼方》和《新修本草》中均認為細辛無毒，也沒有限制細辛的用量，直至南宋醫家陳承首次在其著作《本草別說》中提出“細辛若單用末，不可過半錢匕，多即氣悶塞不通者死。雖死無傷。近年關中或用此毒人者，聞平涼獄中嘗治此，故不可不記，非本有毒，但以不識多寡之用，因以有此”[3]，才有了細辛有毒及用量受限的說法。且這種說法逐漸被后代本草著作延用，漸而形成了“細辛不過錢，過錢命相連”的古訓。2020 年版《藥典》中未記載細辛的毒性，但在《中華本草》及《中藥學》教材中均描述其有小毒。現代醫學研究指出，細辛確有毒性。細辛屬于馬兜鈴科植物，其中含有的馬兜鈴酸具有顯著的腎毒性，但細辛入藥部分的根及根莖中馬兜鈴酸的含量遠低于莖葉，不足以產生毒性[4]。細辛入藥部分的主要毒性成分是黃樟醚，其含量約占細辛總揮發油的13.69%。動物實驗證實，黃樟醚可直接作用于中樞神經系統，產生呼吸麻痹作用，致多種動物因呼吸麻痹而死[5]。這與《本草別說》中記述的“氣悶塞不通而死”相符。陳堅等[6]報道了1 例患者在無細辛用藥指征時服用細辛，導致其出現煩躁不安、頭痛、嘔吐、血壓下降、心率減慢等不良反應。龍月娥等[7]發現1 例患者服用含有細辛的湯劑后出現嘔吐、頭暈頭痛、昏迷、呼吸困難等呼吸中樞麻痹癥狀。綜上可知，細辛的毒性成分主要是黃樟醚，其毒性作用主要表現為可引起心律失常、呼吸麻痹等癥狀。但以上均為個案報道，臨床參考價值有限。就細辛的毒性而言，影響因素較多，臨床上在應用此藥時應注意降低其毒性，嚴格把握其使用劑量，以確保用藥的安全性。

2 細辛的使用劑量

2.1 古代方劑中細辛的使用情況及用量

宋代以前，本草文獻中均沒有細辛有毒的記載，其在湯劑中的用量亦無限制。東漢醫家張仲景善用細辛，其在《傷寒論》和《金匱要略》中記載了含細辛的方劑19 方，書中所載細辛的常用劑量為2 ～3 兩（31.3 ～46.8 g）。楊琳等［8］統計了唐代著作《外臺秘要》，其中含有細辛湯劑有97 首，使用劑量換算后為13.8g、27.6g、41.4g等，最大劑量為69.0g/d。北宋末年，隨著散劑的應用，人們發現了細辛的不良反應。陳承在《本草別說》中提出細辛單用研末內服時不能超過半錢匕，但卻未限制其在復方湯劑中的用量。本書中所說細辛末的用量應視為研粉末吞服的量，而不是煎劑的量。滕占理等[9]總結古代含細辛散劑中細辛的用法用量，報道了細辛散劑常用量的范圍，漢唐時期其用量范圍為0.3 ～1.2 g，宋元時期其用量范圍為0.6 ～2.0 g，明代其用量范圍為0.5 ～1.9 g，清代其用量范圍為0.7 ～ 2.7 g。可見，我國古代醫家對細辛的使用是因劑型的不同而區別對待的。對于細辛入散劑時宜小劑量使用，在宋代、明代之前的漢唐時期就已成為醫家共識，并非完全是受“細辛不過錢”等相關認識的影響。

2.2 現代臨床上細辛的使用情況及用量

在細辛的現代應用中，盡管《藥典》將細辛的用量限制在1 ～3 g 范圍內，但現代臨床報道及文獻中不乏在復方中使用大劑量細辛治療疑難雜癥的案例。部分報道中細辛的用量甚至達到60 g，且療效較為理想，未見明顯的毒副反應[10-11]。周禎祥[12]研究分析了21 位中醫名家的用量規律，分析了含有細辛的湯劑117 方，總結得出細辛的用量范圍一般為0.3 ～45 g，其中80% 方劑中細辛的用量在2 ～15 g 之間。潘琳旎[13]在報道使用細辛治療各種疾病的驗案中，提出細辛的用量與劑型有關，在湯劑中細辛的用量可達10 ～15 g，并明確提出使用細辛時需要通過分次服用、合理配伍等方法來降低其毒性。在全球爆發的新型冠狀病毒肺炎疫情中，清肺排毒湯被推薦為臨床治療新型冠狀病毒肺炎的通用方劑。該方劑中含有細辛6 g，其用量是《藥典》中規定劑量的2 倍，而大量患者服用清肺排毒湯后取得了良好的療效，且未見不良反應的報道[14]。由此可見，細辛的用量與劑型、使用方法等密切相關，其用于散劑中劑量宜小，用于湯劑中可適當增加劑量，且用藥時還應注意通過各種方法來降低其毒性，增強其療效。

3 細辛臨床應用的注意事項

3.1 注重辨證論治，合理判斷用藥劑量

“辨證論治” 是中醫治病的基本原則。清代醫家程國彭說：“醫家誤，藥不中，攻補寒溫不對證，實實虛虛誤非輕，舉手須知嚴且慎。”進行有效的辨證論治是細辛得以發揮治療作用的前提。臨床上常有誤服細辛發生中毒的病例，這說明使用細辛要有明確的適應證，不正確地使用細辛會增加患者中毒的風險。此外，臨床上在使用細辛時還要做到“辨病施量”。“醫家誤，藥不稱。重病藥輕，輕及重，輕重不均皆誤人。”藥品及藥量是臨床用藥的重中之重。根據患者病情的不同，細辛的用量也應有所不同。如上文所述，在經方和現代臨床用藥中，歷代醫家都曾突破“細辛不過錢”的約束來治療一些重、急、疑、難病癥，且療效顯著。因此，臨床上在使用細辛時，應根據患者病癥的不同、病情的緩急來確定細辛的用量，做到“重者重用，輕者輕用”“量隨證變，藥隨癥遷”。

3.2 根據劑型和用法，決定細辛的用量

《神農本草經》中記載：“藥性有宜丸者、宜散者、宜水煎煮者……并隨藥性，不得違越。”總結歷代醫家對細辛用量的論述發現，“細辛不過錢”具體是指細辛單用或用末（散劑）時用量不可過錢，而不包括煎煮劑。現代醫學研究證實，細辛中的有效成分主要為甲基丁香酚和細辛脂素，其中的有毒成分為黃樟醚，而黃樟醚的揮發性大于甲基丁香酚和細辛脂素。通過測定不同煎煮時間對細辛中有效成分含量的影響得知，細辛在煎煮30 min 后，其中的有效成分仍能保存一定的有效含量，而黃樟醚則因揮發性強而所剩無幾，其存量僅占原藥材中黃樟醚含量的2%，此含量已不足以產生毒性[15]。另外，黃鮫等[16]通過研究細辛藥材中甲基丁香酚、黃樟醚和細辛脂素的含有量，并與煎煮30 min 的水煎液進行對比，發現細辛湯劑中的揮發性成分甲基丁香酚和黃樟醚的量隨煎煮時間的延長而迅速下降，且有效成分細辛脂素的量不斷增加，說明在湯劑中，久煎可有效降低細辛的毒性，同時也能促進其中有效成分的溶出。若細辛以丸劑、散劑入藥，則需要注意其用藥劑量。這是因為丸劑、散劑在服用時未經高溫煎煮，其中的有毒成分黃樟醚未揮發，可能導致患者出現毒副作用。臨床用藥時應根據細辛的特性選擇適宜的劑型及合適的劑量。細辛入湯劑時，若用藥劑量較大，需囑患者對細辛進行久煎，至少煎煮30 min，以降低其毒性。細辛入丸劑、散劑或直接吞服時，應慎重決定其用藥劑量。

3.3 利用中藥配伍規律及炮制方法，減毒增效

中醫治病以方劑為主體，注重整體性，各種中藥材在配伍后其原本的藥性會發生不同程度的改變，這種改變在毒性藥材中能發揮減毒增效的作用。賈波等[17]研究發現，當細辛與制附子或白芍配伍使用時，其急性毒性會顯著降低。晏和國等[18]指出，甘草可緩和細辛之毒，起到減毒的作用。周蓉蓉等[19]分析了含有細辛的經方，發現細辛的減毒配伍方式主要是收散結合、寒溫相制、辛溫相須相使、扶正解毒。細辛入藥一般生用，但有不少學者也對細辛的不同炮制方法進行了探索。嚴建業等[20]報道細辛經炒制或鹽制時，可除去其中55% 以上的黃樟醚。黃鮫等[21]通過測定細辛炒黃后其中揮發油成分含量的變化，發現炒黃后細辛中的黃樟醚最多可減少24%，且其中的有效成分甲基丁香酚和細辛脂素分別增加了36%和15%。因此，筆者認為臨床上在使用細辛時不僅可充分利用中藥配伍規律，還可考慮對其進行炒制或鹽制，以達到減毒增效的效果。

4 討論

由以上論述可知，細辛確實存在一定的毒性，其毒性主要來源于揮發性成分黃樟醚。臨床上在使用細辛時，應注重辨證論治、選用適當的劑型、掌握適宜的劑量，也應充分利用久煎、中藥配伍規律及炮制方法等來降低其毒性，提高用藥的安全性。細辛在入丸劑、散劑時，為了保證用藥的安全性，需嚴格遵循《藥典》中規定的用藥劑量（即不可超過3 g）。當細辛入湯劑時，可根據患者的病證及個體化差異確定細辛的用量，不必拘泥于一錢的范疇，以充分發揮細辛的最佳藥效。但細辛的安全使用上限是多少，還需進行進一步的臨床研究及探索。