2例原發性肝臟神經內分泌癌患者診治經過的報道分析

許繼凡，杜 波，張 鵬，羅詩樵

（重慶開州區人民醫院肝膽乳甲外科，重慶 405400）

神經內分泌癌是一種起源于神經內分泌細胞的具有內分泌功能的惡性腫瘤。神經內分泌癌可分為大細胞癌、類癌、不典型類癌、小細胞癌等類型。此病多發生于消化道、胰腺、呼吸道等部位。原發性肝臟神經內分泌癌（primary hepatic neuroendocrine carcinoma，PHNEC）較為罕見。據統計，PHNEC 患者僅占肝臟原發性腫瘤患者總數的1% ～5%, 占神經內分泌癌患者總數的0.8% ～4%。在本文中，筆者回顧性分析了2 例PHNEC 患者的病歷資料，現將其臨床特點、診治經過報告如下。

1 病例資料

1.1 病例1

患者男，53 歲，因“右上腹隱痛半月”入院。其有乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）病史5 年。對其進行查體的結果是：右上腹有輕度壓痛，經結腸鏡檢查未見異常，進行增強CT 檢查提示肝臟增大，肝內有多發結節伴部分液化，肝右葉后段有兩個0.8 cm×1.0 cm、4.5 cm×4.5 cm 大小的腫塊，考慮可能是肝癌。對其進行乙型肝炎血清學檢查的結果是：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（+）、乙型肝炎E 抗體（HBeAb）（+）、乙型肝炎核心抗體（HBcAb）（+）。對其進行血清腫瘤標志物檢測的結果是：甲胎蛋白（AFP）（-）、癌胚抗原（CEA）（-）、糖類抗原19-9（CA19-9）（-）。對其進行肝功能檢查的結果無異常。對其進行手術治療，術中所見：肝臟腫塊位于第Ⅴ、第Ⅵ肝段，大小分別為2 cm×0.8 cm×0.8 cm、7.5 cm×2 cm×2 cm，腫塊質硬、光滑、呈白色。術后進行病理學檢查的結果是：組織切面見直徑為3 cm 的灰白色腫塊，與周圍組織分界不清，出血壞死明顯，考慮為PHNEC。術后進行免疫組化檢查的結果是：突觸素（Syn）（+）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）（+）、AFP（-）、中樞神經特異性蛋白（S100）（-）。術后對該患者進行經皮股動脈穿刺化療1 次，后其病情好轉出院。術后對其進行隨訪得知其存活的時間為3 年零3 個月。

1.2 病例2

患者女，55 歲，因“反復惡心、嘔吐2 月，右上腹脹痛不適3 周”入院。3 周前其右上腹捫及一包塊（包塊逐漸增大），有輕度壓痛，無活動，邊界清晰。對其進行乙型肝炎血清學檢查的結果是：HBsAg（-）、HBeAb（-）、HBcAb（-）、乙型肝炎表面抗體（HBsAb）（+）。對其進行肝功能檢查的結果是：血清谷草轉氨酶（AST）為63 U/L、谷氨酰轉肽酶（GGT）為87 U/L。對其進行血清腫瘤標志物檢測結果是：AFP（+）、CEA（+）。對其進行B 超檢查提示肝臟大小、形態異常，包膜欠光滑，異?；芈曌畲笪挥诟斡胰~，大小約為18 cm×14.2 cm，邊界清楚，內見較多的網狀分隔。進行CT 檢查提示可能存在肝囊腫。對其進行手術治療，術中所見：肝臟明顯增大，肝右葉見一巨大囊性包塊，周圍肝實質表面有多個散在的、大小不一的灰白色結節，胰頭下方、腹主動脈旁見一直徑約為5 cm 的結節狀腫塊，腫塊可活動。在肝臟巨大包塊處穿刺引流出深灰色液體2000 mL。術中完整切除肝右葉的巨大腫塊，并將肝左內葉的腫塊剜除。術后進行病理學檢查的結果是：肝左內葉腫塊為良性增生結節，余為灰褐色組織，符合PHNEC 的特點。術后進行免疫組化檢查的結果是：神經元特異性烯化醇（NSE）（+++）、上皮膜抗原（EMA）（++）、AFP（-）、S100（-）、細胞角蛋白（CK）（±）。術后進行隨訪得知其存活的時間為8 個月。

2 討論

神經內分泌癌常發生于胃腸道、胰腺、支氣管等部位，多見于女性和中年群體。原發于肝臟的神經內分泌癌國內外報道的病例較少[1]。據報道，PHNEC 患者的臨床癥狀、體征多無特異性，腫瘤較大時多表現為腹痛、腹部包塊、消化不良等癥狀，少數腫瘤表現出神經內分泌的特性（究其原因可能是神經內分泌激素的量不足或存在質量缺陷，不能激活靶器官發揮生物學效應）。部分PHNEC 患者可出現“類癌綜合征”的表現，如皮膚潮紅、發熱、腹瀉、心動過速、低血糖、血壓升高等[2]。這可能是由于腫瘤進入晚期后誘發激素大量釋放所致。本研究中2 例PHNEC 患者均未出現上述癥狀。病例2 表現為腹部出現巨大包塊，且包塊生長迅速，已出現局部侵襲轉移，但無功能性表現。PHNEC 患者血清腫瘤標志物（包括AFP、CEA、CA19-9 等）的水平通常處于正常范圍，但其免疫組化指標CgA、Syn 的特異性較高，尤其是CgA 被認為是診斷PHNEC 的標志物[3]。進行超聲檢查或CT 檢查對該病的診斷無明顯特異性，多表現為肝占位（囊性或實性占位）的影像學特征。PHNEC 可單發或多發，有時可發生轉移，腫瘤較大發生壞死時可形成囊實性腫塊，易被誤診為原發性肝癌、肝囊腫、肝轉移癌、肝膿腫等。如對病例2 進行手術時發現腫瘤較大，侵犯周圍組織并伴有大片組織壞死，易將其病情誤診為肝囊腫。據報道，進行生長抑素受體顯像檢查有助于鑒別診斷PHNEC 與其他肝病[4]。當肝臟出現彌漫性病變且影像學征象不典型時，與PHNEC 鑒別較困難，需要通過病理學檢查和免疫組化檢查鑒別診斷肝彌漫性病變與PHNEC。PHNEC 典型的病理組織學特征是細胞較小，排列呈束狀或片狀，核分裂明顯，癌組織可呈巢狀、腺泡狀等。在病灶內找出神經內分泌顆粒對診斷此病具有積極的意義。消化道神經內分泌癌按其分化程度可分為以下5 大類：神經內分泌瘤（G1）、神經內分泌瘤（G2）、神經內分泌癌（小細胞型）、神經內分泌癌（大細胞型）、混合型腺神經內分泌癌[5]。消化道神經內分泌癌的發病機制和組織來源尚不明確，可能來源于組織內的神經內分泌系統[6]。其中闌尾、小腸、胰腺發生神經內分泌癌較為多見。研究指出，PHNEC 可能由肝癌轉化而來，但其具有嗜銀性，且癌細胞形態不典型，因此常需要通過免疫組化檢查來確診，這也是臨床上診斷該病的必要條件。PHNEC 可表達Syn、NSE、CgA等內分泌標志物，檢測上述內分泌標志物對診斷此病具有一定的意義[7]。PHNEC 有時呈現肝細胞癌的組織學特點。本研究中對病例2 患者進行免疫組化檢查的結果是：NSE（+++）、EMA（++）。這提示其病灶中含有兩種組織學特征的細胞，因此其病情進展較快，預后較差。肝臟的神經內分泌癌多由其他病灶轉移而來，因此診斷PHNEC時需要排除由胃腸道、胰腺、呼吸道的神經內分泌癌轉移而來。

臨床上關于PHNEC 的治療經驗較少。據報道，及時、徹底地將病灶切除是治療PHNEC 的主要手段[8]。尤其是對于分化較好、較局限的PHNEC，早期將單個病灶或局限于某一段肝、無遠處轉移的病灶切除，可達到臨床治愈的目的。對直徑＜3 cm 的PHNEC 進行局部治療（如射頻消融治療）可獲得與手術相同的療效。其他療法（如靜脈滴注生長抑素及其類似物奧曲肽）對神經內分泌癌的生物學療效值得肯定，但用來治療PHNEC 的療效尚不能確定?？寡苌砂邢蛩幬锟赡軐σ种颇[瘤細胞的生長、緩解患者的臨床癥狀起到一定作用[9]。肝動脈化療栓塞術和肝移植術也可用于治療PHNEC。臨床上普遍認為神經內分泌癌是低度惡性的惰性腫瘤，此病患者多預后較好[10]。部分患者預后較差可能是由于其病情在確診時已發展至晚期。PHNEC 患者的預后取決于腫瘤的分化程度、有無轉移、治療方式及是否合并有肝細胞癌等因素[11]。與其他類型的肝癌一樣，對PHNEC 進行早診斷、早治療有利于提高此病患者的生存率[12-15]。臨床上關于PHNEC 的報道有限，缺乏大型隨機對照試驗的確鑿證據，因此目前臨床上針對此病的治療方案尚未達成共識。PHNEC 具體的發病機制、診斷方法及治療手段還有待于進一步探索和總結。