血嗜酸性粒細(xì)胞與慢性阻塞性肺疾病關(guān)系研究進(jìn)展

劉晴雨 吳天鳳

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)的、可防可治的疾病，呈緩慢進(jìn)行性發(fā)展。預(yù)計(jì)到2060年，全球每年死于COPD及相關(guān)疾病的人群將超過(guò)540萬(wàn)例[1]。2018年一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)研究報(bào)道我國(guó)成人COPD患病率為8.6%，患病總例數(shù)接近1億例[2]?？梢?jiàn)，COPD已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。研究表明，COPD患者中有32%～40%存在嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）升高，同時(shí)血EOS可以預(yù)測(cè)COPD患者能否從糖皮質(zhì)激素治療中獲益[3]。最新COPD全球倡議推薦結(jié)合EOS絕對(duì)值指導(dǎo)COPD治療方案的調(diào)整[4]。因此，本文查閱血EOS與COPD相關(guān)研究的最新進(jìn)展，從EOS與COPD的關(guān)系、COPD糖皮質(zhì)激素治療與EOS的關(guān)系以及COPD靶向藥物治療與EOS的關(guān)系等方面作一綜述。

1 EOS與COPD的關(guān)系

1.1 發(fā)病機(jī)制 EOS占白細(xì)胞總數(shù)的1%～4%，主要來(lái)源于正常骨髓CD34+的多能干細(xì)胞。正常人體血液中EOS很少，大部分存在于骨髓和組織中。在疾病狀態(tài)下，EOS可聚集在組織中，通過(guò)細(xì)胞因子、趨化因子的分泌以及脫顆粒反應(yīng)來(lái)參與炎癥反應(yīng)[5]。在變態(tài)反應(yīng)性疾病、寄生蟲(chóng)病、皮膚病及血液病等疾病中，均可檢測(cè)到外周血EOS升高。既往認(rèn)為EOS升高是支氣管哮喘有別于COPD的特征性標(biāo)志，但現(xiàn)在越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)格排除哮喘后，仍有一部分COPD患者存在外周血EOS升高。相關(guān)研究表明，EOS活化后可釋放出多種炎癥介質(zhì)，從而引起肺部嗜酸性炎癥反應(yīng)，造成氣道上皮細(xì)胞損傷，同時(shí)EOS還可以分泌促纖維化的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，引起氣道纖維化和氣道重塑[6]。但目前關(guān)于EOS與COPD發(fā)病的關(guān)系尚未完全明確。

1.2 臨床特征 一項(xiàng)納入40 112例COPD患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在外周血EOS升高的患者中，男性、戒煙者、有缺血性心臟病史、BMI較高者的比例較高，而第1秒用力呼氣容積≥80%預(yù)計(jì)值的患者比例較低[7]。一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)COPD流行病學(xué)的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)外周血EOS升高的COPD患者中，以男性、高齡者所占比例較高[8]。

1.3 EOS與COPD急性加重 COPD急性加重是指COPD病情加速進(jìn)展，導(dǎo)致肺功能急速下降，是患者生活質(zhì)量下降甚至死亡的主要原因[9]。Singh等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨著外周血EOS升高，患者COPD急性加重發(fā)生率小幅升高。但一項(xiàng)納入110例COPD患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，外周血EOS對(duì)COPD急性加重?zé)o明顯影響[11]。以上研究結(jié)果不一致，可能與樣本量、入組前用藥方案、不同地區(qū)醫(yī)療水平、患者經(jīng)濟(jì)水平、用藥依從性以及COPD病情嚴(yán)重程度等因素有關(guān)。因此，EOS與COPD急性加重的關(guān)系有待多中心、大樣本量研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

2 COPD糖皮質(zhì)激素治療與EOS的關(guān)系

糖皮質(zhì)激素是治療COPD的常用藥物，可作用于氣道炎癥反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括抑制中性粒細(xì)胞增殖和CD8+T細(xì)胞聚集，抑制磷酸脂酶A2活性，降低炎癥部位的血管通透性，提高氣道平滑肌對(duì)β2受體激動(dòng)劑的敏感性，以及減輕氣道上皮細(xì)胞的損傷等[12-13]。但COPD患者對(duì)全身性糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)存在異質(zhì)性。而且糖皮質(zhì)激素的不恰當(dāng)使用，可能增加糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥的發(fā)生，尤其對(duì)于老年患者的風(fēng)險(xiǎn)更大。因此，并不是所有COPD患者都能從糖皮質(zhì)激素治療中獲益。目前多項(xiàng)研究支持外周血EOS升高的COPD患者更有可能從含糖皮質(zhì)激素的治療方案中獲益。

2.1 COPD穩(wěn)定期治療 David等[14]一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，外周血EOS≥2%的COPD患者口服糖皮質(zhì)激素治療后癥狀改善較EOS＜2%患者更明顯，急性加重發(fā)生率明顯降低，急性加重恢復(fù)時(shí)間更短。Miravitlles等[15]納入有COPD急性加重病史的患者3 576例，比較長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑單藥、長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑+糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療的療效，結(jié)果顯示接受聯(lián)合治療的患者急性加重發(fā)生率明顯降低，且外周血EOS越高則療效越好，肺功能改善越明顯。

2.2 COPD急性加重期治療 一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將318例因COPD急性加重住院的患者分為觀察組和對(duì)照組，觀察組第1天給予全身性糖皮質(zhì)激素治療，后續(xù)僅在外周血EOS升高當(dāng)天予以糖皮質(zhì)激素治療，而對(duì)照組連續(xù)予以糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果顯示兩組患者療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組累計(jì)使用激素量和時(shí)間遠(yuǎn)低于對(duì)照組，這提示依據(jù)外周血EOS予以COPD急性加重患者全身性糖皮質(zhì)激素治療是安全、可行的[16]。亦有類(lèi)似研究顯示，外周血EOS升高患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，住院時(shí)間縮短，動(dòng)脈血?dú)饧癈RP改善更快，治療失敗率更低[17-18]。

2.3 肺炎的發(fā)生 糖皮質(zhì)激素治療對(duì)外周血EOS升高的COPD患者是有效的，但糖皮質(zhì)激素的使用也可能增加COPD患者肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Pavord等[19]一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，外周血EOS＜2%的COPD患者是肺炎發(fā)生的高危人群。Vedel-Krogh等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在第1秒最大呼氣容積≥50%（吸入支氣管擴(kuò)張劑前）的COPD患者中，肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未因外周血EOS不同而有所差異；在第1秒最大呼氣容積＜50%（吸入支氣管擴(kuò)張劑前）的患者中，外周血EOS升高與肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，對(duì)于外周血EOS升高的COPD患者，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡糖皮質(zhì)激素的治療效果與肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的利弊。

3 COPD靶向藥物治療與EOS的關(guān)系

IL-5可與EOS表面受體結(jié)合，激活多條信號(hào)通路，引起細(xì)胞因子、神經(jīng)介質(zhì)和趨化因子的釋放，促進(jìn)EOS分化、增殖、趨化，參與調(diào)節(jié)EOS在維持氣道炎癥中的作用[21-23]。IL-5抗體可選擇性抑制嗜酸性炎癥，可能使外周血EOS升高的COPD患者從治療中獲益，是目前COPD靶向治療研究的熱點(diǎn)。

美泊利珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制IL-5受體復(fù)合物的形成來(lái)阻斷EOS的激活，從而破壞正常EOS的成熟，降低EOS氣道炎癥反應(yīng)[24]。Pavord等[25]對(duì)1 510例有急性加重病史的COPD患者進(jìn)行美泊利珠單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)外周血EOS升高患者治療后急性加重發(fā)生率明顯降低，急性加重間隔時(shí)間明顯延長(zhǎng)，而不良事件發(fā)生率無(wú)明顯增加，且隨著外周血EOS的升高，美泊利珠單抗對(duì)中重度加重患者的療效更明顯。一項(xiàng)納入3 902例COPD患者的Meta分析顯示，美泊利珠單抗治療能明顯降低外周血EOS升高的COPD患者年急性加重發(fā)生率和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率，但并不能改善患者的肺功能、生活質(zhì)量等[26]。

貝那利珠單抗是一種針對(duì)IL-5Rα的人源化單克隆抗體，可使自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞Fcγ受體的親和力提高5～50倍，導(dǎo)致抗體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)增加1 000倍，從而加快EOS的耗盡[27-28]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入過(guò)去1年內(nèi)至少有1次急性加重且外周血EOS升高的中重度COPD患者，結(jié)果顯示與安慰劑組比較，貝那利珠單抗組患者年急性加重發(fā)生率無(wú)明顯降低[29]。

雖然靶向藥物在COPD治療中具有較好的發(fā)展前景，但是其療效和安全性仍需更多研究來(lái)證實(shí)。

4 小結(jié)

EOS與COPD發(fā)病關(guān)系密切，部分患者外周血EOS升高，對(duì)糖皮質(zhì)激素、COPD靶向藥物具有較好的治療反應(yīng)；同時(shí)EOS可作為生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)COPD急性加重并指導(dǎo)臨床治療。然而，COPD患者存在EOS性氣道炎癥的原因、EOS影響疾病進(jìn)程的機(jī)制以及閾值選擇等尚無(wú)定論，有待更多、更深入的研究來(lái)驗(yàn)證。