腫瘤代謝特征及其營養支持策略研究進展

孔燦，張恒，付濤

(武漢大學人民醫院胃腸外Ⅱ科，武漢430060)

惡性腫瘤的一項重要特征——局部炎癥，不但提供支持惡性腫瘤生長的微環境，也是腫瘤發生和發展的重要驅動因素[1]。在慢性炎癥刺激下，免疫系統被激活，能量代謝被擾亂，大量能量遭消耗，從而使機體向分解代謝轉變，出現胰島素抵抗和合成代謝受抑制[2]。因此，惡性腫瘤患者營養不良發生率高，且營養不良影響患者的生活質量、治療反應和生存時間等方面，40%～80%的腫瘤患者存在不同程度的營養不良，其中約20%甚至死于嚴重營養不良，而非腫瘤本身[3-6]。由于腫瘤細胞物質代謝的異常，腫瘤患者常存在營養不良的風險，而營養支持則可改善腫瘤患者的生活質量及預后[7-9]。因此，對腫瘤患者實行規范的營養評估和營養支持已成為腫瘤綜合治療的重要組成部分。但在臨床工作中，由于營養支持不夠規范，少數醫務人員對目標患者進行營養支持的意識不夠強烈，部分需要進行營養支持的患者未能獲得有效的營養干預。現從腫瘤異常代謝特征、腫瘤患者營養不良的篩查、評估及營養干預等方面予以綜述。

1 腫瘤的物質代謝特征

腫瘤的發生、發展和轉移受到多種因素的高度復雜調控，如蛋白激酶、抑癌基因以及癌基因等。盡管這些調控機制在許多研究中已經得到很好的闡述，但它們在其他重要生理過程中的調節作用尚未得到系統研究，如腫瘤的能量代謝過程[10]。目前認為，能量代謝在癌細胞中發揮重要的雙重作用，一方面可調節ATP的供應，是能量需求(增殖、分化、遷移、侵襲、定植、離子穩態)和合成代謝(核酸、蛋白質、磷脂、膽固醇的生物合成)過程的前體；另一方面，氧和底物(葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸)又可通過多個調控通路的作用來調節能量代謝[1，11]。癌細胞改變了正常的新陳代謝過程，以滿足其無限增殖的生物能量、生物合成和躲避宿主免疫攻擊的需求[11-12]。

1.1葡萄糖 與灌注良好的器官相比，腫瘤組織的葡萄糖和氧水平在空間和時間上是不均勻的，而且經常稀缺。因此，癌細胞重編程其代謝機制，以滿足在生長及轉移過程中的能量和物質需要。癌細胞從氧化磷酸化途徑產生ATP轉變為通過糖酵解產生ATP，這一過程較氧化磷酸化途徑快，但葡萄糖利用率明顯降低，導致腫瘤的葡萄糖攝取異常升高。這種現象于20世紀20年代由Warburg[13]首次報道，與正常細胞相比，癌細胞吸收的葡萄糖明顯增多。此外，他還發現即使在氧氣充足的條件下，癌細胞產生的乳酸也較正常組織更高。這種在常氧條件下持續通過糖酵解提供能量的現象被稱為“Warburg效應”，已在多種類型的腫瘤中被發現[14]。

研究發現，在靠近血管的腫瘤細胞中(即在常氧和常血糖下)，糖酵解主要為細胞增殖所需蛋白質、核酸、糖原和磷脂的生物合成提供前體；在遠離血管的腫瘤細胞(在低氧和低血糖癥下)中，能量代謝重編程被激活，糖酵解成為主要的ATP來源且氧化磷酸化被抑制[15]。這種活躍的代謝重組可能由生長因子信號通路的改變、低氧或常氧缺氧誘導因子-1的轉錄激活、癌基因激活或抑制基因的功能缺失所引導，并在惡性腫瘤微環境中實現。腫瘤細胞這種“利己的”重編程影響包括：①加快糖酵解速率，積累與腫瘤轉移相關的糖酵解中間產物，增加機體的葡萄糖消耗；②ATP快速生產以滿足能量需求，乳酸的大量累積導致的細胞酸中毒在很大程度上有助于促進腫瘤進展，這反過來促進了腫瘤的進展和對某些抗腫瘤治療的耐藥性，并損害機體抗腫瘤免疫[15]。

1.2氨基酸 氨基酸分為必需氨基酸(精氨酸、亮氨酸和蛋氨酸等)和非必需氨基酸(絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺等)兩類。其中，非必需氨基酸可通過內源性合成，為癌細胞提供更大的靈活性，以確保充足的供應。豐富的氨基酸供給對于維持癌細胞的增殖十分重要，除了直接用于合成蛋白質的底物外，它們還可以在能量生成、促進核苷酸合成和維持細胞氧化還原平衡方面發揮重要作用[16]。

在所有氨基酸中，癌細胞消耗量最大的為谷氨酰胺。作為含量最豐富的游離氨基酸，谷氨酰胺通過提供碳和氮來參與癌細胞的能量產生、大分子合成和信號傳遞等過程[17]。在腫瘤細胞中，谷氨酰胺酶的表達和谷氨酰胺代謝可被癌基因c-myc激活[18]，谷氨酸可以轉移到線粒體，經谷氨酸脫氫酶1氧化脫氨生成α-酮戊二酸。且谷氨酸也可以在胞質或線粒體中通過轉胺作用轉化為α-酮戊二酸，同時產生非必需氨基酸(如絲氨酸)。隨后，線粒體中的α-酮戊二酸被作為三羧酸循環中間體參與能量代謝。這些變化滿足了腫瘤代謝重組后的能量和物質需求，而對腫瘤患者的影響則是顯著性的機體消耗。

1.3脂肪 除葡萄糖外，脂肪酸是腫瘤細胞的又一重要能量來源，腫瘤細胞為更有利于自身代謝而誘導了脂質代謝的重編程，脂質代謝重編程被認為是人類惡性腫瘤進展過程中的重要因素[19-20]，通過促進外源性脂質攝取或增加內源性脂質合成，活躍增殖的癌細胞表現出高度的脂肪親和力[21]；癌細胞在脂質代謝的不同方面表現出特異性改變，主要包括快速的脂質從頭合成、通過甲羥戊酸途徑合成膽固醇以及對脂質氧化依賴增加等[22]。目前，已經觀察到癌細胞對脂質氧化作為主要能量來源的依賴性增加，如前列腺癌常表現出低葡萄糖利用率和一些β-氧化酶的過表達，這表明脂肪酸氧化可能是其主要生物能量來源[23]。

研究還發現，脂質代謝異常與病原性(細菌、真菌和病毒)感染，脂質相關疾病(高脂血癥、脂質存儲疾病、肥胖等)和惡性腫瘤相關[24]，且已知的Notch、Hippo cascades、Hedgehog 和Wnt等腫瘤干性相關信號通路與脂質代謝也密切相關[25-27]，這些途徑很可能被重組以維持腫瘤細胞不受限制的增殖、侵襲和耐藥[28]。總之，脂肪酸代謝可以通過改變細胞信號和調控表觀遺傳修飾因子來增加腫瘤細胞的遷移和侵襲。而強烈的脂質分解代謝，可使腫瘤患者體重減輕，肌肉量降低，甚至最終導致腫瘤惡病質。

2 腫瘤患者營養不良的篩查、評估與干預

由于腫瘤的物質代謝重編程，腫瘤細胞的高分解代謝，腫瘤患者營養不良的發生率較高且影響其整個病程。近年一項納入16種常見惡性腫瘤共23 904例患者的研究指出，79.4%的住院患者存在不同程度的營養不良，其中晚期腫瘤患者尤為突出[5]。腫瘤患者營養不良的負面影響主要包括降低治療的耐受性和生活質量，增加臨床和手術并發癥的發生風險，延長住院時間等[2,29-30]。而對目標患者有效的營養支持治療不僅可改善預后及生活質量，減少并發癥發生風險等，還可以促進腫瘤營養學科的規范發展。因此，對營養不良的患者及時發現和實施有效干預應引起醫務人員的高度重視。

目前世界多個營養學會已發表多份關于腫瘤患者的營養支持指南，但有研究發現這些指南在營養篩查和評估、免疫營養素的應用、營養支持路徑的選擇等方面存在一定的異質性[31]，臨床工作需結合實際情況選擇性參考使用。

2.1營養不良的篩查 歐洲臨床營養與代謝協會(European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)指南建議，應對所有腫瘤患者進行標準的營養不良風險篩查[32]，盡早地篩查可識別出營養不良的風險人群，篩查應在門診或入院時立即進行[29]，一旦篩查發現存在營養不良，應按照程序繼續進入營養不良的評定及營養不良的干預階段。如果有需要，可以在治療過程中重復進行篩查評估。目前，一些問卷調查工具已被開發并用于篩查患者的營養風險，如營養不良篩查工具、營養不良通用篩查工具和營養風險篩查2002，其中營養不良篩查工具常用于腫瘤患者的營養風險篩查[33]。而營養風險篩查2002是唯一通過最高級別驗證的篩查工具：即經該工具篩查出存在營養風險的患者，經營養干預后確可能獲得更有利的臨床結局，可作為營養風險篩查的有效工具[34-35]。

2.2營養不良的評估 當患者被篩查出具有營養不良的風險后，應由營養專家客觀地進行評估：①目前的營養和代謝狀態；②營養不良的原因，如攝食減少、吸收和合成代謝異常等[32]。評估應量化患者的身體組成，主要包括人體測量數據(體質指數、身高、體重、肱三頭肌皮褶厚度、上臂肌圍等)，實驗室檢測數據(前白蛋白、白蛋白、血紅蛋白、總淋巴細胞計數等)以及患者的日常體力活動狀態。此外，還包括對每個患者的營養攝入、飲食習慣、食物耐受性和飲食偏好的評估；評估結果最好以規范文書的形式記錄下來，供整個醫療小組使用。營養評估應貫穿腫瘤營養支持治療的整個過程，并在治療過程中判斷營養支持的實際效果。

目前，常用的營養不良評估工具主要有主觀全面評定(subjective global assessment，SGA)、病人自評主觀全面評定(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)、微型營養評價[36]，其中PG-SGA是由SGA改編而來，被用作腫瘤患者的主觀營養評估金標準。研究表明，SGA和PG-SGA對癌癥患者有較好的評估效能[35]，已通過驗證且被ESPEN和美國飲食協會推薦用于成人腫瘤患者營養評估[5,37]。

2018年9月，全球營養學組織領導人提出了全球領導人營養不良倡議(global leadership initiative on malnutrition，GLIM)標準，旨在統一目前關于營養不良的評定/診斷標準[38]。GLIM共識明確了營養不良診斷的方針，即首先通過使用任何經過驗證的篩查工具進行篩查以確定營養風險狀態，然后對營養不良的嚴重程度進行分級。分級的依據為兩種指標，即表現型指標(非自主性體重丟失、低體質指數、肌肉量降低)和病因型指標(食物攝入或吸收減少、炎癥反應)[39]。依據GLIM標準診斷營養不良至少要有一個表型標準和一個病因學標準，而對營養不良的嚴重程度進行分級則需要進一步利用3個表現型指標[39]。

隨著以GLIM為標準臨床試驗的不斷開展，其臨床有效性和臨床結局的關聯性已被越來越多的研究所驗證[40-42]。近年一項多中心研究也指出，營養風險篩查2002與GLIM的相關性好，且GLIM標準可用于確認PG-SGA確定的成人癌癥患者營養不良的存在，說明目前的數據表明GLIM標準的臨床有效性較為可靠[43]，但是由于標準形成的時間較短，可能還需更多高質量研究的支持。

2.3營養不良的干預 目前認為，腫瘤患者的營養惡化是由癌癥本身及營養和(或)代謝等因素導致的最終結果，適當的營養可以改善患者的癥狀和整體健康狀況，提高患者的生存率和改善其生活質量[44]。營養支持無法完全逆轉腫瘤惡病質，但可以防止營養狀況進一步惡化[29]；對于腫瘤進展較慢的患者，營養支持可提高機體對手術、放療或化療等的耐受性，改善患者遠期預后；對于腫瘤已發生多器官轉移及機體嚴重消耗的患者，營養支持則只能減緩自身消耗[32，45],并無明確證據表明營養支持會促進腫瘤的生長，故不能因此影響對腫瘤患者的營養干預。在治療過程中也應注重監測患者的營養狀況信息及病程中相關變化的客觀數據，針對不同的腫瘤類型和分期采取不同的營養支持模式，制訂個體化、全程管理的營養支持策略。

2.3.1腫瘤營養支持原則 營養問題應該從腫瘤診斷之初就考慮在內，并貫穿整個治療過程，與抗腫瘤治療并行。然而，在世界范圍內，與腫瘤相關的營養不良在臨床實踐中仍在很大程度上被低估或治療不足。腫瘤患者營養支持的原則與非腫瘤患者一樣，也推薦五階梯治療原則[46]。首先是營養咨詢，鼓勵患者攝入耐受良好的富含蛋白質和能量的食物及液體以改善營養狀況；當營養咨詢不能有效實現營養目標時，則提供口服營養補充。然后依次選擇完全腸內營養、部分腸外營養、全腸外營養。若連續3～5 d不能滿足目標需求量的60%，應上調營養治療階梯。

2.3.2能量和主要營養素需求 雖然腫瘤患者常處于高分解代謝狀態，但日常活動可能較正常人偏少，因此腫瘤患者的生理能量需求與正常人相近，除非計算了患者的總能量消耗，否則其能量供給一般推薦為25～30 kcal/(kg·d)[47]。總能量消耗的計算方法可以根據靜息能量消耗的標準公式和體力活動水平[48]的標準值來估算。目前，關于腫瘤患者蛋白質營養供應量的研究較少，其最佳供氮量尚未確定。2021年，ESPEN指南推薦腫瘤患者的最低蛋白質供應量為1 g/(kg·d)，目標供應量為1.5 g/(kg·d)[32,47,49]。在將脂肪作為能量底物的問題上，則一般推薦脂肪供能占非蛋白能量供給的50%，而對于體重減輕并伴有胰島素抵抗的腫瘤患者，可適當增加脂肪供能比重[49]。而維生素和礦物質的攝入量應接近每日推薦量，不建議使用大劑量的微量元素。

2.3.3晚期腫瘤患者的營養支持 當腫瘤患者處于無法切除的局部晚期或已發生轉移而無法獲得根治性治療時，抗腫瘤治療的目標為姑息治療[50]，考慮到患者的潛在生存效益，應積極對這些患者實施營養支持治療。對于長期口服營養攝入不足和(或)無法控制的吸收不良的腫瘤患者，家庭人工營養(home artificial nutrition，HAN)則可以納入家庭姑息治療計劃，經過培訓后的家庭營養護理小組可為患者提供較長時間的HAN，包括家庭腸內/腸外營養支持[51-52]，HAN可有效降低因營養不良導致的死亡，且有助于改善患者的生活質量。但是，對于預期壽命少于2個月的姑息性治療患者，不建議使用HAN，而如果患者可能因嚴重營養不良而非疾病進展導致過早死亡時，則應使用HAN以改善其營養狀況[53]。此外，如果臨床癥狀出現惡化(出現嚴重的器官功能障礙或癥狀失控)，體力狀態明顯下降，預計壽命明顯減少和患者意志嚴重消沉，應停用HAN。總之，姑息性治療患者的營養干預應根據患者的需求和狀態進行調整，并以支持過程舒適和改善生活質量為主要目的。在營養支持過程中應注意規范操作，以免導致一些較嚴重的風險和并發癥，如導管相關血行感染、導管阻塞和血栓形成等[54]。

3 小 結

腫瘤細胞對物質代謝過程重編程，一方面促進了腫瘤細胞的快速生長和增殖，與此同時也加速了機體的營養消耗，因此，腫瘤患者營養不良發生率高。而營養狀況與腫瘤的發展、患者的癥狀、抗腫瘤治療的反應和恢復情況密切相關，對患者生活質量和預后有重要影響。為更好地對腫瘤患者的營養狀況進行管理，其營養支持應按照營養不良的篩查、評定、干預及干預后再評估流程。遵循規范、科學、個體化的原則，通過不同的營養支持策略，改善腫瘤患者的營養狀況。在針對腫瘤代謝重編程的研究中，也可以通過靶向腫瘤代謝過程，開發具有抗腫瘤代謝作用的藥物，實現腫瘤代謝的靶向治療。但由于腫瘤的異常代謝機制復雜，尚有許多問題需進一步研究。未來應加強對腫瘤異常代謝的機制研究，規范和普及腫瘤患者的規范營養支持策略，防止腫瘤患者的營養惡化，使患者獲益。