膿毒性休克液體復蘇策略的共識與爭議

李真玉，齊穎，陳兵

(天津醫科大學第二醫院重癥醫學科，天津 300211)

膿毒癥是由于感染引起宿主反應失調而導致的危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克則是由感染導致的循環、細胞/代謝功能異常，雖經充分的液體復蘇但仍存在低血壓，且需要血管活性藥物才能維持平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。國外一項針對127個發達國家約30年的膿毒癥發病率和病死率的調查顯示，膿毒癥的發病率約為288/10萬，近10年的發病率約為437/10萬，病死率約為17%[2]。2020年，國內一項針對44個重癥監護病房(intensive care unit，ICU)的流行病學調查顯示，ICU膿毒癥的發病率約為20.6%[3]。雖然目前關于膿毒癥的基礎研究和臨床治療均取得一定進展，但膿毒性休克的病死率仍高達40%[4]。除了應用廣譜抗生素治療外，積極、恰當的液體復蘇對于膿毒癥休克患者也至關重要。目前對于膿毒性休克患者的液體復蘇存在某些共識，如早期充分的液體復蘇(復蘇液體采用晶體液以及可聯合應用人血白蛋白等)，但也存在一些爭議，如液體復蘇的限制性措施、液體復蘇反應性的評估以及液體復蘇的終點等?，F就膿毒性休克液體復蘇策略的共識與爭議予以綜述。

1 膿毒性休克患者的血流動力學及液體復蘇病理生理基礎

良好的血流動力學由充足的循環容量(前負荷)、良好的心臟功能(泵)和血管張力(后負荷)三方面共同維持。膿毒性休克屬于分布性休克，其主要特征是全身血管廣泛擴張、外周血管麻痹(后負荷下降)；同時，由于毛細血管內皮細胞損傷、血管內皮屏障完整性破壞導致通透性增高，引起液體滲漏，部分患者會出現嘔吐、腹瀉等癥狀，最終導致有效循環血容量顯著減少、組織灌注不足(前負荷不足)[5]。除了前、后負荷不足，在心肌抑制因子、一氧化氮、心肌細胞凋亡、鈣離子穩態失衡、自主神經功能失調等因素刺激下，約50%的患者還會發生膿毒性心肌抑制(泵衰竭)[6]。

前、后負荷不足引起的有效循環血容量下降是進行液體復蘇的理論基礎。液體復蘇的目的是為了提高有效循環血容量、增加前負荷，進而增加心排血量和氧輸送，改善機體氧供和器官灌注。根據Frank-Starling定律，當心臟處于Frank-Starling曲線的上升支時，擴容治療可顯著增加心室每搏輸出量(stroke volume，SV)、心排血量及氧輸送；當心臟處于Frank-Starling曲線的平臺期時，擴容治療并不能顯著增加心室SV[7]。研究發現，僅約50%的膿毒性休克患者存在容量反應性，即在增加液體負荷后，左心室SV顯著增加，給予液體負荷(250～500 ml)后SV增加10%～15%的患者被認為具有液體反應性[8]。膿毒性休克患者液體復蘇時還應兼顧大循環與微循環的統一。液體反應性陽性的患者接受液體后，需要轉換為氧輸送，且只有在增加組織耗氧量的情況下，增加對組織的氧供才是有益的。

心臟作為大循環系統的中心，左心室將血泵入主動脈，右心房接受靜脈系統的回流血，由于中心靜脈壓的存在，靜脈回流的驅動力取決于體循環平均充盈壓與右心房壓之間的壓力差，只有在體循環平均充盈壓增加的幅度大于右心房壓增加的幅度時，才具有液體反應性[9]。因此，對于右心功能和靜脈回流曲線的評估非常重要。

2 開放性與限制性液體復蘇策略的選擇

自2001年River等[10]提出早期目標靶向治療(early goal-directed therapy，EGDT)以來，作為膿毒癥治療的基石，EGDT不斷被“拯救膿毒癥戰役”指南推薦[11]。EGDT要求在6 h內建立中心靜脈置管并進行中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)監測、液體復蘇以及血管活性藥、正性肌力藥和紅細胞輸注，最終達到以下目標：①MAP≥65 mmHg；②CVP 8～12 mmHg；③混合靜脈血氧飽和度≥0.70或上腔靜脈血氧飽和度≥0.65；④尿量≥0.5 ml/(kg·h)[10]。復蘇目標涉及前負荷、灌注壓和氧輸送。EGDT策略使River等[10]研究中的感染性休克患者住院病死率降低16%，28 d病死率降低15.9%。但另一多中心、大樣本研究顯示，與常規治療相比，EGDT并不能降低患者病死率，且EGDT需要中心靜脈置入或輸注更多的液體才能達到液體正平衡，而液體過負荷會導致肺水腫、機械通氣時間延長、多器官功能不全以及患者病死率增加等[12]。目前EGDT關于液體復蘇的理念已延伸至微循環層面，而休克的本質是氧供與氧消耗失衡導致的微循環障礙。

臨床關于開放性液體復蘇與限制性液體復蘇策略始終存在爭議。研究發現，膿毒癥急性肺損傷患者的肺血管內皮黏附連接蛋白發生解離、毛細血管通透性增加，若不分時機進行開放性液體復蘇，可能加重肺水腫[13]。另有臨床研究顯示，液體正平衡可增加膿毒癥患者的病死率[14]。Andrews等[15]對急診209例膿毒性休克患者在6 h內行液體復蘇，結果發現靶向治療患者的醫院病死率約為48.1%(51/106)，常規治療患者的病死率約為33%(34/103)，且靶向治療患者在初始6 h內的液體輸注量中位數為3.5 L，而常規治療患者為2.0 L。Corl等[16]將109例ICU的嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者隨機分為限制性液體復蘇組(55例)和常規治療組(54例)，其中限制性液體復蘇組72 h內輸注液體量較少，但治療后兩組患者的30 d病死率、器官衰竭發生率、ICU住院時間比較差異均無統計學意義。目前臨床主要按照“搶救-優化-穩定-消退”分階段的液體復蘇策略進行液體復蘇[17]。早期充分復蘇，初始3 h內晶體液30 ml/kg，后期限制性液體復蘇，同時應根據液體容量反應性動態調整[18]。

3 液體復蘇容量反應性及評估方法

具有容量反應性的患者接受液體復蘇才能獲得益處，且需要動態評估。CVP是臨床最常用的靜態參數，動態參數則可通過脈搏指示劑連續心排血量監測、超聲心動圖等技術獲得，包括被動抬腿試驗(passive leg raising，PLR)、補液試驗、脈壓變異度(pulse pressure variability，PPV)、每搏變異度(stroke volume variation，SVV)以及下腔靜脈直徑變異度(inferior vena cava diameter variability，ΔIVC)等。

3.1CVP CVP是指右心房及上、下腔靜脈胸腔段的壓力。EGDT推薦，膿毒性休克患者6 h內CVP應達到8～12 mmHg，機械通氣者應達到12～15 mmHg[10]。但有研究證明，CVP并不能很好地反映患者容量狀態(前負荷)和容量反應性[19]。CVP受胸腔疾病、心臟順應性以及心臟瓣膜功能、機械通氣、腹高壓等因素影響，因此靜止CVP已不作為液體復蘇容量復蘇指標，動態監測CVP則具有一定意義。

3.2PPV和SVV 對于采用機械通氣的患者，PPV和SVV作為反映心肺交互作用的動態指標更多地用于評估容量反應性[20]。PPV是呼吸周期中脈搏壓最大值與最小值之差/脈搏壓平均值，是機械通氣中隨胸腔內壓變化而動態變化的參數。SVV為呼吸周期中每搏量的變化值。Myatra等[21]研究發現，通過瞬時增加潮氣量(6～8 ml/kg)獲得的PPV及SVV較低潮氣量時(6 ml/kg)獲得的PPV和SVV更能預測液體反應性。PPV和SVV監測適用于無心律失常的機械通氣患者，且監測時需要給予鎮靜、肌松藥(可能抑制自主呼吸)，同時需維持潮氣量為8 ml/kg，這些均限制了其臨床應用。對于急性呼吸窘迫綜合征患者，PPV和SVV的應用還受到潮氣量和跨肺壓等的影響[22]。

3.3下腔靜脈直徑 經胸超聲測量的下腔靜脈直徑可作為預測液體容量反應性的指標。下腔靜脈直徑與CVP隨呼吸周期而變動，且相關性良好。Vignon等[23]研究發現，以上腔靜脈直徑變異度≥21%作為截斷點，其預測容量反應性的靈敏度為61%、特異度為84%，且上腔靜脈直徑變異度預測價值高于ΔIVC。Lu等[24]研究發現，以20.5%作為截斷點，ΔIVC預測容量反應性的靈敏度為67%、特異度為70%。Charbonneau等[25]研究發現，上腔靜脈直徑變異度預測容量反應性的受試者工作者特征曲線下面積僅為0.74，而ΔIVC預測容量反應性的受試者工作者特征曲線下面積為0.43，無預測價值。由此可見，下腔靜脈直徑作為獨立指標評估液體反應性存在一定局限，受患者肥胖、胸腔內壓變化、潮氣量及操作者操作水平及下腔靜脈直徑取樣位置移動等因素影響。

3.4PLR PLR是一種簡單、有效評估容量反應性的方法，且不會增加額外的循環血量[26]。PLR操作時需抬高雙側下肢，在重力作用下，下肢靜脈血流可逆行回流至胸腔，使回流量、心臟前負荷、心排血量增加，因此容量反應性較好，且不受自主呼吸和心律失常等因素影響。PLR實時操作時，需要借助脈搏指示劑連續心排血量監測、Vigileo FloTracTM和超聲心動圖等監測技術實時獲得SV、心排血量、心臟指數等血流動力學參數。Mesquida等[27]研究發現，PLR評估液體反應性具有較好的靈敏度和特異度。Rameau等[28]研究發現，應用脈搏指示劑連續心排血量監測技術進行PLR可減少48 h內膿毒性休克患者液體輸入量。

4 血管活性藥物的選擇與應用時機

膿毒癥治療指南推薦，對于膿毒性休克患者，首先應于3 h內完成以晶體液為主的液體復蘇，若達不到復蘇目標，可加用血管活性藥物(如去甲腎上腺素和血管升壓素)；此外，該指南中還強調2個問題：①液體復蘇在應用時間上應先于血管活性藥物；②將去甲腎上腺素作為一線用藥，而多巴胺、多巴酚丁胺僅用于心動過速低風險或低心排血量患者[29]。但歐洲危重病醫學會推薦，在液體復蘇完成前即可開始應用去甲腎上腺素[30]。早期使用去甲腎上腺素可更快糾正低灌注狀態、增加心排血量和改善微循環。還有研究發現，與去甲腎上腺素相比，特利加壓素并不能很好地改善膿毒性休克患者預后，且不良反應更多，如手指缺血[31]。因此，血管升壓素和特利加壓素僅可作為去甲腎上腺素的輔助用藥，兩者與去甲腎上腺素聯合應用可減少去甲腎上腺素用量，從而避免過度的血管收縮，減輕胃腸等重要器官缺血。血管緊張素Ⅱ可有效升高患者的動脈血壓[32]。

5 液體復蘇終點

液體復蘇的目標是通過補充容量恢復組織灌注。關于液體復蘇的終點目前尚無金標準，臨床工作中更多地將組織灌注指標與血流動力學參數相結合以指導液體復蘇。

5.1中心靜脈血氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2) ScvO2是組織恢復灌注的指標，患者液體復蘇目標為 ScvO2≥0.7，ScvO2<0.7是組織灌注不足的標志[10]。He等[33]推薦，以氧-血流-壓力三重指標作為膿毒性休克患者的液體復蘇目標，而不單純以ScvO2≥0.7作為患者復蘇目標。過高水平的ScvO2(>0.9)可增加患者病死率，這可能與組織氧攝取能力降低及微血管動靜脈分流有關[34]。ScvO2的變化受血紅蛋白水平、心排血量、動脈血氧飽和度、氧耗量以及血液分流等影響，因此單獨應用ScvO2評估液體復蘇終點存在局限性。

5.2MAP 膿毒癥指南推薦將MAP≥65 mmHg作為初始的液體復蘇目標[29]。但目前關于液體復蘇中MAP的具體值仍存在爭議。對于大多數膿毒性休克患者，以MAP達到65 mmHg作為復蘇目標較適宜，但對于一些慢性高血壓患者，提高復蘇目標可降低急性腎損傷的發生率[35]。歐洲危重病醫學會推薦，對于慢性高血壓以及CVP和腹腔壓升高的患者，液體復蘇目標應為MAP≥65 mmHg[36]。

5.3毛細血管再充盈時間(capillary refill time，CRT) 當血容量充足、毛細血管功能正常時，CRT一般為2 s；當休克發生時，CRT延長。但CRT不受神經體液調節影響。Lara等[37]研究發現，CRT延長和乳酸升高均與膿毒癥患者不良結局相關，可作為液體復蘇終止指標。Hernandez等[38]通過研究84例存活的膿毒性休克患者發現，經過液體復蘇，患者2 h CRT達標率為70%，且24 h CRT均恢復正常。

5.4旁流暗視野成像 液體復蘇的最終目的是恢復微循環組織灌注，但液體復蘇對大循環的影響和微循環的影響可能并不平行。隨著計算機輔助軟件的應用，微循環監測技術逐漸應用于臨床[39]。Pan等[40]通過旁流暗視野成像技術觀察膿毒性休克患者的液體復蘇情況，結果發現患者舌下微循環狀態與大循環顯著相關，同時還與患者預后相關。

6 小 結

膿毒性休克的本質是組織細胞缺氧，而液體復蘇是提高氧輸送的重要方法。臨床應根據膿毒癥休克患者不同階段的病理生理特點和血流動力學變化進行個體化、階段化液體復蘇[41]。早期應充分晶體液復蘇，并于3 h內達到30 ml/kg，后續的液體復蘇需要評估液體反應性，進入優化、穩定階段。PLR聯合實時血流動力學監測是目前公認的容量反應性優化方法。目前關于血管活性藥物的應用時機仍存在爭議，早期應用去甲腎上腺素可能更早獲益。結合膿毒癥循證醫學、遵循指南，個體化、動態化、階段化進行液體復蘇，可顯著改善膿毒性休克患者預后。