血漿Lp-PLA2及MDA與冠心病關系的研究進展

王 偉

安徽省合肥市第二人民醫院心血管內科 230032

冠心病(Coronary heart disease，CHD)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，在心血管疾病中占的比例最大，它的病理基礎主要是冠狀動脈發生粥樣硬化，動脈內粥樣斑塊不斷加重，造成血管腔狹窄，導致心肌發生缺血缺氧[1]。隨著對動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)發病的病理基礎認識的不斷深入，炎癥反應和氧化應激被認為是導致AS病理事件中兩個非常重要的因素，它們的標志物在心血管疾病事件發生風險上有一定的預測作用。脂蛋白相關磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是炎性細胞在炎癥反應過程中分泌的酶類物質，可作為血管炎癥反應的特異性標志物，也可作為CHD和急性心血管事件的重要危險因素[2]。丙二醛(Malondialdehyde，MDA)是多不飽和脂肪酸氧化生成的一種醛類物質，可作為反映機體氧化應激水平的實驗室指標之一[3]。因此血漿Lp-PLA2和MDA表達水平可為冠心病的診斷和病情評估增添新的檢測手段，并可能成為治療該類疾病新的研究方向。

1 Lp-PLA2與冠心病

1.1 炎癥反應與AS的關系 炎癥反應和AS之間的關聯已經得到很好的證實，參與其中的炎性細胞主要包括單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞等，這些細胞產生的炎癥因子主要有IL-6、TNF-α、C-反應蛋白、Lp-PLA2和氧自由基等[4]。在 AS 病變過程中，單核—巨噬細胞是主要炎癥反應的細胞，巨噬細胞分泌單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)使單核細胞向炎癥反應區遷移、聚集并釋放炎癥介質促進AS的形成[5]。另外，炎癥反應致AS的機制與內皮功能損傷后血管內皮細胞發生氧化應激、巨噬細胞聚集和Toll樣受體表達增加，并產生大量促炎因子(如TNF-α、IL-1β和IL-6等)密切相關[6]。

1.2 Lp-PLA2的生物學特性 Lp-PLA2屬于磷脂酶A2家族的成員之一，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶[7]，它主要由巨噬細胞、單核細胞、T淋巴細胞、肥大細胞和血小板等合成分泌。在血漿中，Lp-PLA2以活性形式與低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)相結合存在于血液循環中，其中主要與低密度脂蛋白相結合為主。人體Lp-PLA2水平與LDL膽固醇(LDL-C)、非HDL膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯呈正相關性，與HDL膽固醇(HDL-C)和載脂蛋白A1呈負相關性[8]。

1.3 Lp-PLA2與CHD的關系 基于人群的前瞻性研究報道了Lp-PLA2表達水平升高或活性增加與CHD發病率增加之間存在著獨立關聯。一項對2016年6月前發表的15項前瞻性研究進行綜述分析，共含30 857名研究對象，結果得出較高的Lp-PLA2活性與長期全因死亡風險的增加沒有顯著相關性，然而，較高的Lp-PLA2活性與長期心血管事件風險的增加獨立相關，危險度(Hazard ratio，HR)和95%CI為1.55(1.08～2.23)，并且在對未接受抑制Lp-PLA2活性治療的穩定冠心病患者中，可以觀察到Lp-PLA2在預測心血管事件中的預后價值[9]。一項對569名未服用降脂藥物的研究對象(其中穩定型冠心病組291例)，實驗結果顯示冠心病穩定組血漿Lp-PLA2濃度明顯高于非冠心病組[(136.0±60.5)ng/ml VS (113.2±65.6)ng/ml，P<0.001][10]。在動脈粥樣硬化的多種族研究中[Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) cohort]，對6 814名45～84歲的成年人進行隨訪，其中516例心血管疾病事件發生在10.2年的中位隨訪期間，Lp-PLA2活性和水平均與CHD事件的風險相關[活性：HR(95%CI)為1.12 (1.01～1.26)；水平：HR(95%CI)為1.10(1.01～1.21)]，且這一關聯強度在白人、非裔美國人、西班牙裔美國人和華裔美國人中是相似的[11]。目前關于Lp-PLA2的表達水平是否為CHD事件提供了高于傳統心血管危險因素所提供的預測價值的研究結論尚不一致。現有研究觀察到的關聯可以表明Lp-PLA2是AS風險增加的一個標志，但并沒有證明Lp-PLA2是AS形成的一個因果關系上的因素[8]，因此，還需要進一步的研究來評估Lp-PLA2是否與AS的發病機制有關。

1.4 Lp-PLA2促AS作用的機制 人體血液循環中的Lp-PLA2與LDL-C相結合后被帶入到血管內皮細胞間隙下，在炎癥因子催化修飾和氧自由基攻擊下，LDL-C變成了氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL-C)，并使與之結合的Lp-PLA2的活性明顯增加，促進血液循環中的單核細胞向血管內皮細胞間隙下匯聚，刺激巨噬細胞吞噬oxLDL-C，轉變為動脈斑塊脂質池中的泡沫細胞促進AS形成[7]。強活性的Lp-PLA2可以將oxLDL-C進行氧化分解，生成溶血卵磷脂和氧化非酯化脂肪酸，二者都屬于促進炎癥反應和趨化反應的介質，促使血管平滑肌細胞產生凋亡信號，同時誘導血管內皮細胞功能失調破壞其結構的完整性，它們之間的相互協同作用可加重血管動脈硬化[10]。

2 MDA與冠心病

2.1 氧化應激與AS的關系 氧化應激是機體產生活性氧(Reactive oxygen species，ROS)與清除活性氧的平衡被打破，氧化應激的本質是ROS生成不斷增加的結果，ROS是AS形成過程中涉及血管炎癥的信號通路中的關鍵分子，參與脂肪條紋形成到病變進展和斑塊破裂過程。MDA是ROS介導脂質過氧化生成的一種不飽和醛類物質，由于它與親核化合物的反應性以及在沒有活性的情況下能使蛋白質和DNA發生反應生成特殊的加合物而產生毒性效應，因此MDA被認為是造成血管功能障礙的介質之一[12]。

2.2 MDA的生物學性質 MDA主要由脂質中的多不飽和脂肪酸在ROS的作用下發生過氧化反應的一種醛類物質，少部分也可由糖類和蛋白質氧化生成，其化學性質相對穩定，血漿含量可反映組織中氧化反應中自由基的含量以及自由基引發的脂質過氧化反應程度，也可間接反映脂質過氧化對組織的損傷程度[3]。人體氧化與抗氧化的平衡被打破時，血液中的ROS 產生增加和(或)清除減少導致人體循環中ROS的含量升高，過量的ROS進入細胞組織中損傷其內部結構，導致細胞功能紊亂發生氧化應激反應，組織中的MDA表達水平也隨之增加。

2.3 MDA與CHD的關系 已有研究表明，氧化應激及其介導的脂質過氧化反應產物MDA與冠心病發病存在相關性。血漿MDA表達水平升高時可加重AS，同樣可以使冠狀動脈血管硬化加重，由于冠脈血管腔出現狹窄之后，細胞組織供血進一步減少，導致組織內產生更多ROS，如此反復形成惡性循環，可加快冠心病患者病情的進展[13]。人體中的MDA可以與乙醛發生結合反應，形成丙二醛—乙醛(Malondialdehyde-acetaldehyde，MAA)加合物，其化學性質穩定以及便于實驗室檢查，可以更準確的反映血中MDA的水平[14]。潛學勤等[15]對87例冠心病患者和30例正常對照組的血清MAA水平的相關性研究，結果顯示，急性心肌梗死組血清MAA水平顯著高于其他冠心病組和正常對照組，也證實血清MAA水平和CHD的發生發展明顯相關，并且它對CHD尤其是急性心肌梗死有很好的預測作用。

2.4 MDA促AS作用的機制 氧化應激是促進AS形成的一個重要組成部分。當機體在各種有害刺激作用下使細胞和組織內產生氧化應激反應，產生大量ROS，血液循環中的脂質在大量ROS的氧化下產生MDA，可促進巨噬細胞產生炎癥因子加重血管周圍的炎癥反應并損傷血管內皮細胞，造成內皮功能障礙以及結構完整性破壞，促進AS的形成[16]。氧化應激狀態產生的MDA水平升高，可以使LDL被氧化生產ox-LDL，而ox-LDL增加巨噬細胞清道夫受體的表達，使得斑塊內的巨噬細胞攝取脂質的速度加快，生成更多的泡沫細胞，促進AS的進展，MDA還可以引起多種活性因子的產生，如堿性成纖維細胞生長因子和血小板生長因子等加快平滑肌細胞增殖和遷移，促進動脈斑塊的形成[17]；它還可以通過多種途徑激活基質金屬蛋白酶的生物活化，使粥樣斑塊纖維帽的膠原基質分解，纖維帽逐漸變薄，最終增加粥樣斑塊破裂的風險，引發心腦血管急性事件的發生[17]。

綜上所述，人體血漿Lp-PLA2和MDA主要是通過炎癥反應和氧化應激過程參與冠狀動脈粥樣斑塊的形成，此外，二者可能產生協同作用促進AS進展，其原因可能是Lp-PLA2介導的血管炎癥反應誘導激活NADPH氧化酶的重要亞基p22phox的表達，促進活性氧的生成，并分解脂肪酸產生MDA[18]，而血液循環中的脂質在大量ROS的氧化下產生的MDA，又可促進炎性細胞分泌IL-6進一步加重血管周圍的炎癥反應[16]，并損傷血管內皮細胞，造成內皮功能障礙以及結構完整性破壞，促進AS的形成[16]。未來研究可基于大樣本、多中心的臨床和理化數據，致力于對這二者造成心血管事件更深入的機制探討，以期能夠對心血管事件的預測以及治療方案選擇等方面提供新的證據。