肝內膽管癌治療熱點問題的研究進展

李琦，李江濤

肝內膽管癌（IHCC）指發生于二級及以上膽管分支上皮細胞的惡性腫瘤，該疾病預后較差且近年來發病率持續升高。根治性手術切除是治愈IHCC的唯一方式，但IHCC本身起病隱匿，患者發現時多數已不能手術。近年來，IHCC治療相關研究取得了一些進展，涌現了一些研究熱點，本文就國內外主流指南、診療經驗和研究進展作一綜述。

1 背景

IHCC占原發性肝癌的15%～20%和膽管癌的20%，正逐漸成為威脅我國民眾健康安全的重要因素。2020年一項研究中顯示，以美國癌癥聯合委員會（AJCC）分期為依據，IHCC患者五年疾病特異性生存期（DSS）在T1a、T1b、T2、T3及T4期分別為75.9%、88.9%、14.9%、52.5%及15.2%；無病生存期（DFS）分別為64.5%、78.8%、19.4%、17.0%及15.1%。由于IHCC起病隱匿，臨床癥狀不明顯，往往發現時已屬晚期，因此多數預后較差，且復發率高達65%，5年生存率不足30%。近年來，國內外針對IHCC的診治發布了多部專家共識及診療指南，本文以2020版IHCC外科治療中國專家共識為基礎，結合中國臨床腫瘤學會（CSCO）專家共識，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南，美國癌癥聯合委員會（AJCC）腫瘤分期手冊（第8版）、美國肝膽胰協會（AHPBA）專家共識等材料及臨床應用經驗，對IHCC診治中的熱點問題進行闡述。

2 IHCC治療熱點問題及研究進展

2.1 對IHCC的可切除性的判斷 目前各大指南均認為根治性手術是IHCC的首選治療方式，實現R0切除是唯一可能的治愈方式，但能否實現R0切除需要進行嚴謹的術前評估。NCCN指南認為肝門外淋巴結轉移和遠處轉移是手術禁忌，肝內多發病灶和明顯的肝門部淋巴結轉移需進行嚴格的評估選擇治療方案；中國專家共識將R0切除定義為：完整切除可發現的所有腫瘤結節，切緣經組織病理學檢查證實為陰性，直接侵犯的器官或組織合并切除后切緣也為陰性，無肝外遠處轉移和大血管、膽管侵犯證據。對于轉移淋巴結完整切除且切緣為陰性是否歸于R0切除尚需進一步研究論證。但有研究對存在淋巴結轉移、肝內轉移及血管侵犯的病例進行手術，顯示存在上述一種或全部風險因素的情況下，切除組生存期均好于未手術組，認為以上因素為相對禁忌癥，在謹慎評估后可以手術，但總體生存時間并不令人滿意。

回顧IHCC的切除歷史，為達到更好的R0切除率，外科醫生不斷嘗試擴大切除的范圍。然而近年來的研究表明，此種理念并未達到生存時間理想改善的結局。2019年的一篇文獻對159例患者分別進行擴大切除、大范圍切除和肝段切除，并對三組患者的預后分析顯示，擴大切除組、大范圍肝切除組及肝段切除組的中位生存期分別為21.2、29.7和29.3個月；5年生存率分別為8%、14%和41%，結果顯示擴大切除組較其他兩組生存情況更差，只有肝段切除長期生存的效果更好。

2020年一項包含270例患者的研究將患者分為無淋巴結轉移R0切除聯合血管切除組、無淋巴結轉移R0切除未聯合血管切除組、R1切除合并淋巴結轉移未聯合血管切除組和R1切除合并淋巴結轉移聯合血管切除組，結果顯示4組的5年生存率分別為44.4%、48.5%、33.8%及20%；中位生存期分別為52.4、56、31.9及8.5個月，作者提出聯合血管切除可能增加手術風險和延長手術時間，在合并R1切除時和淋巴結轉移等因素影響下，聯合血管切除并未獲益。因此，重視生物學因素如淋巴結轉移，仍是考慮切除性時必不可少的評估因素。

此外，切除前評估時還需考慮切除后的殘肝體積，足量的殘肝體積是IHCC可切除性判斷的重要原則。NCCN指南推薦通過Child評分系統，白蛋白膽紅素分級，ICG排泄實驗等方式進行肝功能評估，并建議Child A級無肝硬化患者殘肝體積不少于25%，慢性肝病患者殘肝體積不少于30%。中國專家共識則提出無基礎肝病患者殘肝體積應大于20%，術前脂肪肝患者殘肝體積應大于30%，肝硬化患者則應大于40%，殘肝量不足的患者可通過門靜脈栓塞術（PVE）或聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）增加保留側肝體積以期爭取手術機會。

肝移植在IHCC治療中的應用也受到關注，但不同專家共識和指南的意見有較大分歧。中國專家共識認為鑒于目前沒有明確證據證實肝移植能夠有效改善預后，不建議將其作為IHCC治療的常規手段；CSCO專家共識則認為在排除淋巴結轉移、血管侵犯和肝外膽管癌侵犯等情況下，肝移植可以對IHCC的治療起到良好的效果。一篇2020年的研究發現，在嚴格規范手術指征（禁忌證為淋巴結轉移、血管侵犯）和適應證（＜2 cm的極早期IHCC）的情況下，5年生存率為65%，復發率為18%，這是一個令人振奮的結果，表明嚴格篩選適應癥的前提下，肝移植也是一種比較有前景的治療手段。

2.2 IHCC手術淋巴結清掃的范圍 各大指南均提出IHCC患者應當進行區域淋巴結清掃，但淋巴結清掃的范圍存在爭議。中國專家共識提出應對懷疑發生淋巴結轉移的患者進行淋巴結清掃，而清掃范圍定義為按照原發病灶位置，病灶位于肝左葉，清掃范圍為肝十二指腸韌帶、小網膜至胃小彎和賁門附近淋巴結；病灶位于肝右葉，清掃范圍為肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結，AJCC指南和AHPBA專家共識持類似觀點。AJCC指南對淋巴結清掃范圍的定義為腫瘤位于左半肝，清掃范圍包括膈下淋巴結、肝門部（膽總管、肝動脈、門靜脈和膽囊管）淋巴結以及肝胃韌帶淋巴結；腫瘤位于右半肝，清掃范圍包括肝門部淋巴結、十二指腸周圍淋巴結和胰腺周圍淋巴結。AHPBA專家共識建議清掃范圍為肝十二指腸韌帶、肝動脈淋巴結，左半肝切除患者合并清掃胃賁門部和小彎側周邊淋巴結，右半肝患者合并清掃胰后淋巴結。CSCO專家共識則將清掃區域定為肝十二指腸韌帶、肝動脈和胰頭周圍；NCCN指南建議行肝門部區域淋巴結清掃。綜上所述，關于IHCC的淋巴結清掃范圍，目前缺乏隨機對照研究結果，各指南對清掃肝十二指腸韌帶周圍的淋巴結沒有爭議，但對腫瘤位置不同是否需清掃胰頭周圍、胃賁門部和小彎側周邊淋巴結尚存在爭議，需要進一步臨床研究的結果。

2.3 系統治療的專家共識 IHCC術后患者5年復發率高達50%～79%，且肝內轉移和遠處轉移約各占50%，因此局部治療和全身治療都是有必要的，近年來，IHCC的新輔助治療和術后輔助治療成為該領域的研究熱點。

在新輔助治療領域，各國專家共識和指南意見之間存在較大的分歧。中國專家共識提出，新輔助治療可控制隱匿性轉移，降低復發風險并可能延長生存期。但同時也明確表示，該觀點缺乏高等級證據支持。國內專家共識認為應對經評估不可切除的或進展期IHCC患者進行新輔助治療；CSCO專家共識提出適應證為：（1）肝內病灶長徑≤6 cm；（2）肝內病灶及淋巴結轉移在手術切除范圍內；（3）無肝內及肝外播散。吉西他濱+順鉑（GC）被作為推薦方案，同時可聯合其他藥物或經肝動脈區域治療能達到更好的效果。一項2018年的研究對186例IHCC患者分析后顯示，直接切除患者中位生存期為25.7個月，與新輔助化療降期后接受手術患者的24.1個月無統計學差異，但明顯高于僅進行化療患者的7.8個月。2021年一項包含52例患者的同類研究中，進行新輔助治療組的5年生存率為80%，明顯高于直接手術組的37%，作者認為術前新輔助治療有利于延長IHCC患者生存期。2020年一篇關于新輔助治療的綜述中統計對比了多種治療方案的效果，其中化療轉化成功率為8%～100%，經肝動脈化療栓塞轉化成功率4%～33%，肝動脈灌注化療轉化成功率為4%～27%，作者認為轉化治療是有益的，但是沒有明顯證據支持某種干預方式明顯優于其他，并建議聯合多種干預方式可以達到更好的轉化效果。

利用免疫及靶向藥物進行新輔助治療以達到降期的效果被認為是可行的，但各指南對此的意見并不一致，目前的小樣本臨床研究不足以支撐可信的結論，大規模的臨床研究是非常必要的。

筆者團隊的研究顯示，42例進行降期治療的IHCC患者中，9例成功降期并接受手術，成功降期并接受手術的患者與直接行手術患者生存期無明顯差異，與其他研究的結論相似。同年另一項包含881例患者的研究，結果顯示針對II～III期IHCC患者，新輔助治療后中位生存期由25.9個月增加至47.6個月，明顯有利于延長生存期。

新輔助治療方案的選擇目前仍有較大爭議，多數指南以GC方案作為首選化療方案，但有研究報道顯示白蛋白紫杉醇+吉西他濱方案表現出與順鉑方案相當的治療效果，GS方案相關研究顯示進展期膽管癌應答率約為50%，展現出良好的治療潛力。同時，化療聯合靶向治療及免疫治療進行新輔助治療是否能夠使患者獲益也成為一個值得探討的問題，NCCN指南推薦對微衛星不穩定性及錯配修復缺陷患者使用帕博麗珠單抗，CSCO指南推薦納武單抗聯合GC方案作為一線方案，中國專家共識推薦培美替尼單抗，艾伏尼布/依維替尼和曲美替尼聯合達拉非尼進行治療。2020年一項報告顯示，侖伐替尼聯合特瑞普利單抗和GEMOX治療IHCC的ORR為80%，DCR為93.3%，轉化率6%，起到良好的治療效果，這一令人振奮的結果顯示出靶向治療、免疫治療聯合化療在IHCC新輔助治療中的廣闊應用前景。

同時，筆者也注意到一個共性的問題，目前轉化治療的成功率比較低，且缺少共識性的治療方案，在臨床實際應用中，新輔助治療以指南和專家共識推薦為主，但各指南推薦存在較大分歧，治療效果缺乏有效預測手段，導致臨床醫生不能針對性的為患者制定新輔助治療方案。筆者團隊利用類器官技術進行這方面的研究，取得了良好的效果，將來可能對新輔助治療方案的制定起重要參考意義。

IHCC術后輔助治療的必要性得到各大指南的認可，NCCN指南及CSCO指南推薦卡培他濱為標準方案，或以吉西他濱或氟尿嘧啶為基礎的方案。研究顯示，術后口服卡培他濱組中位復發時間為24.4個月，對照組為17.5個月。一些新的化療方案也在研究中，利用5-FU和絲裂霉素進行的研究顯示完整接受術后化療的R0、R1、R2切除患者的中位生存時間分別增加至2 653、316和354 d，均優于未進行化療組，表明術后輔助治療能夠有效延緩腫瘤復發的時間。

3 結語

目前的國內外指南均推薦手術切除作為IHCC首選的根治性方式，但初診時能獲得根治性切除的患者不足25%，大多數患者仍需采用其他的治療手段。傳統的根治性切除僅從切除技術和肝切除范圍的角度來評估，其帶來的生存獲益已進入一個瓶頸期，在考慮根治性切除策略時，應更加重視容易引起腫瘤復發轉移的生物學因素的聯合評估，如術前可疑淋巴結轉移或血管侵犯、多結節等因素。近年來有關新輔助治療的回顧性研究結果表明，該模式可能帶來更長的生存結果；目前新輔助治療方案指南給予了低證據等級的建議，多種新的化療藥物及聯合靶向藥物和免疫治療藥物的治療方案取得了令人振奮的結果；同時，類器官等新技術的引入和應用或許能為轉化成功率的提升帶來可能。關于淋巴結清掃范圍目前還沒有統一標準，有待今后的臨床研究結果，肝移植可能成為IHCC治療的有效手段之一，但需嚴格篩選適應癥，術后輔助治療推薦卡培他濱作為輔助治療的標準方案。

綜上所述，隨著治療手段和藥物研發的進步，IHCC呈現出治療模式從以往以手術為出發點的單一模式，逐步轉化為重視復發生物學危險因素的聯合評估、多種治療手段和多學科聯合診治的多元模式，圍手術期治療措施不斷涌現新的高級別證據，預期將進一步改善IHCC的生存效果。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)