腦動靜脈畸形破裂出血相關危險因素研究進展

馮洋，楊華，彭瀚，向欣

(1.貴州醫科大學臨床醫學院，貴陽 550004； 2.貴州醫科大學附屬醫院神經外科，貴陽 550004)

腦動靜脈畸形(brain arteriovenous malformation，bAVM)約占腦血管畸形的50%，bAVM破裂出血的發生率約為70%[1]。基因突變可能是導致bAVM發生發展的主要原因[2-3]。典型bAVM的形態學由供血動脈、異常血管團巢及引流靜脈組成。bAVM可導致畸形血管團血流動力學紊亂，主要臨床表現為出血、癲癇、頭痛、漸進性神經功能障礙以及腦積水等。顱內出血是bAVM最常見的臨床表現，一般人群中bAVM破裂出血的自然史為1.9%～4.61%[4]。一項薈萃分析顯示，bAVM顱內出血的總體年發生率為2.3%，未破裂和既往破裂bAVM的年出血率分別為1.3%和4.8%[5]。bAVM破裂出血導致死亡的可能性約為20%，導致輕微或嚴重缺陷的可能性約為45%，完全恢復的可能性為35%[6]。因此，明確影響bAVM破裂出血的危險因素并采取有效的干預措施可以降低bAVM破裂出血的風險及其致殘率、致死率，對于有效干預bAVM破裂出血導致的不良預后具有一定臨床意義。從最初認識bAVM到了解其血管構筑學特征，再到基因突變對bAVM發生發展影響的研究均離不開探討bAVM破裂出血的危害。目前導致bAVM破裂出血的危險因素涉及個人史特點、血管構筑學特征和血流動力學變化、基礎生物學等方面[7-9]?，F就bAVM破裂出血相關危險因素的研究進展予以綜述。

1 個人史特點與bAVM出血的相關性

1.1年齡 既往研究認為，年齡增長是未治療bAVM出血的獨立危險因素，年齡每增加10歲，bAVM破裂出血的風險升高約30%[10]。在確診bAVM后的9年內，60歲以上人群bAVM破裂出血的風險約為89%，而20～29歲人群為15%[11]。此外，bAVM破裂出血風險還與隨著年齡增長機體其他功能異常有關，如長期高脂飲食導致的動脈粥樣硬化以及長期高強度、高負荷工作引起的高血壓和寒冷地區患者血管受刺激導致的痙攣等[5-6]。但也有學者認為，兒童bAVM的出血風險顯著高于成年人，主要原因在于兒童血管發育尚未成熟，血管脆性較成年人高[12]。Garzelli等[13]通過比較兒童與成人bAVM患者的病灶發現，兒童bAVM病灶常位于深部且病灶較大。由此可見，兒童更易發生巢內動脈瘤和新生畸形血管生成，而成人則更易出現血流相關性動脈瘤、靜脈擴張、皮質靜脈反流和靜脈炎[12]?？傊?，bAVM破裂出血與年齡增長存在一定正相關，但對于兒童和老年bAVM患者，還可能有其他更主要的導致bAVM出血的因素。

1.2性別 日本學者針對bAVM患者畸形團巢進行組織病理學半定量分析，結果發現，與男性相比，女性更易發生bAVM破裂出血[14]。因此，女性應作為bAVM出血重點關注人群，尤其是妊娠期間的出血。Porras等[15]選取270例bAVM女性患者并比較其中妊娠患者與非妊娠患者的年平均出血率，結果發現妊娠bAVM患者的年平均出血率顯著高于非妊娠患者。還有研究顯示，妊娠期間出血的發生時間與妊娠中期心排血量達峰值以及妊娠晚期全身血流動力學變化有關[16]。也有研究認為，妊娠不是bAVM出血的危險因素，但針對這一觀點目前尚存在爭議，研究結果尚未明確[17]。孕產婦合并bAVM、高血壓等危險因素均會增加bAVM破裂出血的概率，因此臨床需綜合評估此類人群的危險因素并建立評估風險模型[18]。綜上，未來可通過評估男女激素水平與bAVM破裂出血的相關性，明確性別差異對bAVM破裂出血的影響。

1.3既往出血史 既往研究表明，首次確診bAVM且合并破裂出血的患者5年內再次破裂出血的風險顯著增加[5，19]。既往有出血史的bAVM患者，復發出血的風險約為44%，且復發出血的風險在第1個月最高(15.4%)，第1年降至2%，第5年則降至1%[20]。bAVM破裂出血的患者，確診后20年內復發性出血風險約為51%，而bAVM未破裂患者的出血風險約為33%[15]。此外，既往出血也可影響疾病的復發。有研究顯示，以顱內出血為首發表現的bAVM患者5年復發率約為21.4%(95%CI10.1%～41.9%)[21]。同時，既往出血還可能受其他因素的協同影響。如Shotar等[22]研究顯示，既往bAVM破裂出血的患者存在遠端血流相關性動脈瘤和(或)入院格拉斯哥昏迷評分較低均與早期再出血獨立相關。短期內多次出血可能與血流動力學不穩定有關[23]。結合血流定量技術分析巢內微血流動力學與bAVM破裂之間的關系發現，bAVM患者畸形團血管中的血流更快，表明存在異常的微血流動力學，且異常的微血流動力學與既往出血顯著相關[24]。由此可見，既往有出血史的bAVM患者再發出血的風險較無破裂出血的患者更高。

1.4合并基礎疾病 高血壓、糖尿病和高脂血癥是導致動脈粥樣硬化的高危因素，且高血壓、糖尿病和高脂血癥與靜脈狹窄顯著相關，多變量分析顯示，高脂血癥可作為引流靜脈狹窄的預測因子[9，25]。而引流靜脈狹窄最終會導致bAVM畸形血管團的壓力改變，進而引發出血。血脂和血壓增高可導致血流速度緩慢和畸形團壓力變化，進而導致血流動力學改變，多種因素協同作用間接引發出血[26]。新生內膜增生可導致靜脈狹窄和(或)閉塞，并最終引起bAVM畸形血管團壓力變化而導致出血[27]。雖然目前關于基礎疾病直接導致bAVM破裂出血的研究較少，但部分疾病可間接導致bAVM畸形血管團不穩定，從而協同導致bAVM破裂出血。

1.5吸煙 調查顯示，我國男性吸煙的比例約為48.8%，女性吸煙的比例約為1.6%[28]。吸煙過程中，許多物質可通過香煙過濾器和燃燒的煙霧進入人體，如一氧化碳、苯酚、多環芳烴、亞硝胺等，這些物質可導致內皮細胞損傷和內皮細胞功能障礙，進而造成血管壁損傷，隨后大量炎癥因子釋放并激活炎癥級聯反應導致血管壁不穩定或炎癥，而長期慢性炎癥可導致動脈血管粥樣硬化、血管脆性增加以及由血管痙攣引起的血流動力學變化等，這些因素共同促使bAVM破裂出血[29]。同時，吸煙還可增加顱內動脈瘤破裂的風險，顱內動脈瘤與bAVM作為出血性腦卒中的兩種亞型，其出血機制存在許多共同之處，如炎癥因子在顱內動脈瘤與bAVM破裂過程中均發揮了重要作用[30-31]。Zhang等[29]回顧性分析發現，吸煙可增加bAVM出血的風險，但在戒煙的bAVM患者中，出血風險并未顯著增加，表明戒煙可避免出血風險的增加。

2 血管構筑學特征與bAVM出血的相關性

2.1供血動脈 bAVM供血動脈的識別和解剖特征非常重要，根據畸形血管團血流動力學理論，供血動脈數量越多，畸形血管團灌注流量越大，相對引流不暢則導致血管壁內部承受的壓力過高，畸形團易發生出血[32]。同時，bAVM的供血動脈的高血流量以及血管自動調節減少或喪失均可導致血流重新分布，影響bAVM內部的穩定性，使bAVM破裂出血的風險增加；血管自動調節減少或喪失還會導致bAVM相鄰或遠端的腦血流灌注不足，進而出現相應的神經功能缺損，影響患者的臨床預后[33]。但有研究表明，單支供血動脈的bAVM破裂出血風險高于雙支及多支動脈供血的bAVM[34]。出現這種相反的結論考慮與供血動脈與畸形團壓力差相關。因此，了解bAVM供血動脈的來源和解剖特征對于解釋患者臨床特異征象和治療方式的選擇尤為重要。有研究通過動脈途徑置入微導管進行測壓分析，結果發現血流動力學因素與bAVM出血有關，且破裂的bAVM動脈端壓力較未破裂的bAVM高約7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[35]?？傊?，畸形血管團接受的供血動脈灌注量越大，其內部的壓力越高，最終破裂出血的風險也越高，因此破裂出血風險與動脈的數量及流量均相關。血流動力學因素還受體循環動脈壓、bAVM病灶大小、引流靜脈端壓力以及bAVM與Willis環距離等因素共同影響，因此，未來的研究可選擇經靜脈路徑行靜脈端測壓，并聯合動-靜脈兩端的壓力計算兩端壓力差值，以更準確地預測血流動力學因素與bAVM破裂出血的關系。

2.2畸形血管團大小 研究顯示，小型bAVM(<3 cm)與出血密切相關，且小型bAVM的出血風險顯著高于中型bAVM(3～6 cm)和大型bAVM(>6 cm)，原因在于小型bAVM引流靜脈較少，導致畸形血管團壓力較高[8]。雖然這種關聯的病理生理學機制目前尚不清楚，但較小的bAVM與手術時更高的供血動脈壓力以及更大的血腫有關，尤其與供血動脈壓升高導致的出血風險增加有關[36]。同時，小型bAVM亦存在逐步增大趨勢，易致出血，而較大型bAVM存在血栓形成的風險，出血率反而降低[37-38]。因此，小型bAVM破裂出血的傾向大于中型和大型bAVM，依據血流動力學改變、畸形血管團大小與出血風險的相關性，bAVM大小并不是唯一的危險因素，還應結合畸形團內部相對壓力的高低進一步分析。

2.3畸形血管團的位置 畸形血管團位于深部是出血的一個獨立危險因素。與位于腦淺表的bAVM相比，位于深部的bAVM更傾向于從脆弱的動脈穿支獲得血液供應；同時，腦淺表的bAVM缺乏來自相鄰腦實質的“填塞效應”，導致畸形血管團內部壓力相對較低；深部bAVM的出血傾向高于大腦半球淺表的bAVM，尤其是腦室旁、基底節丘腦等功能區的bAVM，且出血率更高[7，37]。有研究比較幕上bAVM與幕下bAVM發現，幕下bAVM的出血風險及動脈瘤發生率均增加，且具有更高的病死率[16，38]。針對兒童bAVM破裂出血的研究顯示，與其他位置的bAVM相比，后顱窩深部bAVM破裂出血患兒的病死率顯著升高[39]。有研究發現，大腦中控制運動、感覺、視覺和語言功能的區域和運動感覺傳導通路主要集中于腦深部，一旦腦深部組織受損可導致繼發性顱內壓升高并發生相應的神經功能障礙，最終導致患者臨床預后不良[40]?？傊?，位于深部的bAVM出血風險高于淺表部位的bAVM，且臨床預后更差。

2.4引流靜脈 引流靜脈對維持bAVM血流動力學平衡和灌注壓非常重要，其中引流靜脈狹窄與顱內出血風險增加有關，內膜增生與靜脈流出道狹窄顯著相關，而年齡與狹窄程度也存在關聯，表明bAVM可能是一種進行性的過程[41]。研究認為，與僅存在淺表靜脈引流或淺表、深部均存在靜脈引流的bAVM相比，僅存在深靜脈引流的bAVM出血風險顯著增高[7，16]，且深靜脈引流是位于后顱窩的bAVM預后不良的獨立危險因素[42]。深部靜脈引流的畸形血管團大多位置較深，且病變本身具有較高的出血率，因此靜脈引流特征對bAVM出血具有重要參考意義。利用定量數字減影血管造影血流動力學分析發現，單獨深靜脈引流、最主要引流靜脈的停滯指數(流入梯度除以流出梯度的絕對值)是bAVM出血的獨立危險因素[43]。De Sousa等[44]通過靜脈途徑栓塞bAVM并應用多因素Logistic回歸分析發現，引流靜脈數量增加是bAVM出血的獨立預測因子。此外，引流靜脈的直徑與bAVM破裂出血也存在顯著相關性。如de Castro-Afonso等[45]研究發現，引流靜脈直徑≥5 mm與bAVM破裂出血風險呈正相關。主要原因在于血液從動脈直接分流到靜脈出現高血流量，引起血管壁結構改變，使靜脈呈高壓力性擴張，導致病灶和引流靜脈最終因靜脈高壓而破裂出血[9]。而高靜脈壓力又可導致灌注不足，進而導致局部腦實質缺氧或缺血，從而引發局灶性神經功能缺損或癲癇病灶形成；同時還可引發炎癥反應，產生細胞因子，導致內皮細胞紊亂和血管生成因子激活，最終導致病灶破裂出血[46]。綜上，引流靜脈的高壓力與bAVM破裂出血顯著相關，而引流靜脈的高壓力是由深靜脈引流、單支靜脈引流、引流靜脈直徑擴張以及引流靜脈迂曲共同導致。

2.5合并顱內動脈瘤 bAVM相關的動脈瘤包括血流相關性動脈瘤和巢內動脈瘤，bAVM相關動脈瘤的發生率為7%～17%[14]。bAVM相關的動脈瘤可能是由于血流動力學改變導致局部血管壁剪切應力增加，從而激活內皮細胞中的促炎信號傳導，而該信號可將巨噬細胞募集并暴露于剪切應力較高的部位，再通過巨噬細胞趨化蛋白1激活蛋白酶表達，蛋白酶激活可破壞血管內部彈力纖維層和膠原基質，最終導致血管壁局部向外凸出和動脈瘤的形成[47]。研究認為，bAVM相關的動脈瘤是導致bAVM出血的危險因素[47-48]。還有研究發現，年齡較大、bAVM體積較大的患者更易發生血流相關動脈瘤，bAVM合并血流相關動脈瘤的患者蛛網膜下腔出血的風險顯著增加[49]。有研究顯示，與不伴發動脈瘤的bAVM患者相比，伴發動脈瘤的bAVM患者出血風險更高，且與bAVM伴顱內動脈瘤患者的病理性高血流量有關；bAVM遠端血流相關動脈瘤的存在也是導致急性硬膜下血腫的獨立危險因素，當bAVM位于幕下時，近端動脈瘤可能具有更高的破裂出血風險[50]。由此可見，合并顱內動脈瘤的bAVM患者發生破裂出血的概率顯著增高。

3 基礎生物學因素與bAVM出血的相關性

Nikolaev等[3]研究認為，bAVM是由體細胞突變引起，該研究共納入72例bAVM患者，結果在45例患者的組織樣本中檢測到體細胞KRAS基因突變，而體細胞KRAS基因突變可導致促分裂原活化的蛋白激酶信號通路激活，從而引起內皮細胞表型中血管生成基因的表達增加，如血管內皮生長因子。已有研究證實，血管內皮生長因子可增加bAVM和相鄰星形膠質細胞內缺氧誘導因子的表達，促使bAVM形成；而血管生成素的差異表達與bAVM血管的穩定性相關，血管生成素與血管內皮生長因子相互作用，在bAVM的發展中發揮重要作用[19，51]。此外，炎癥因子和細胞外基質重塑也與bAVM的生長和破裂出血相關，如白細胞介素-6、白細胞介素-1以及載脂蛋白 Eε2等位基因和腫瘤壞死因子-α-238G突變等[52-53]。Ghorbani等[54]認為，感染新型冠狀病毒的bAVM患者較未感染新型冠狀病毒的bAVM患者更易出現破裂出血，表明炎癥因子可直接影響bAVM患者的血管穩定性。同時，血流動力學改變也會影響機體內信號分子的變化。動物研究發現，bAVM存在靜脈高壓可激活核轉錄因子紅系2相關因子2，而核轉錄因子紅系2相關因子2可刺激下游靶點血管內皮生長因子高表達，這也是直接引發bAVM出血的原因之一[55]。此外，慢性巨噬細胞浸潤和血流動力學改變也可影響動脈瘤的形成，從而間接導致bAVM破裂出血[45]。Fu等[56]研究發現，血管內皮細胞中的Smad蛋白6介導的轉化生長因子-β/骨形態發生蛋白信號通路與微出血性bAVM相關。腦周細胞減少與未破裂bAVM微出血的嚴重程度相關，還可導致病灶的血流速度加快，表明腦周細胞與bAVM的血管脆性和血流動力學改變有關，腦周細胞是多功能壁細胞，可調節腦血管生成、維持血腦屏障完整性和血管穩定性[57]。近年研究顯示，bAVM與體細胞突變存在相關性，體內蛋白分子改變誘發出血也是近年研究的熱點[58]?？傊磥響M一步研究導致bAVM破裂出血的因素與生物標志物，促進血管成熟類、抗炎類和免疫調節類藥物的研發。

4 小 結

由于bAVM引起的最嚴重不良后果是顱內出血，因此其治療理念為穩定畸形血管團巢、降低自發性腦出血的風險。導致bAVM破裂出血的危險因素眾多，且bAVM破裂出血也并非單一危險因素所致，因此未來的研究可綜合各種因素并制訂bAVM破裂出血風險量表，同時根據bAVM的血管構筑學特征以及血流動力學變化建立風險預估模型，并針對破裂出血的危險因素，制訂相應的治療策略，以期改善bAVM患者的臨床預后。此外，基礎生物學因素也可能影響bAVM發生發展，可能導致目前的診療方式發生改變，因此，基礎生物學因素與bAVM的相關性也應引起未來基礎研究和臨床藥物研究的關注。