重度抑郁癥與腸道菌群關系的研究進展

王冬，湯艷清

（中國醫科大學附屬第一醫院精神醫學科，沈陽 110001）

重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD） 是一種令人逐漸衰弱的精神疾病，全世界約有3億人被不同程度的抑郁癥困擾［1］。研究［2］顯示，MDD是人類致殘的主要原因之一，每年約80萬自殺死亡與其相關。目前，盡管對MDD病因的認知有顯著的改善，但尚不完全明確，相應的治療手段亦不完善。腸道菌群是包括細菌在內的數萬億微生物的集合，是微生物群及其遺傳物質的集合，它們棲息在人類宿主體內并與宿主相互作用［3］。已有研究［4］認為腸道菌群對宿主來說非常重要，它能夠整合到宿主功能中，將其稱為“被忽視的器官”。腸道菌群是與MDD病理生理學有關的新興研究領域，腸道菌群與MDD的相關性研究日益受到關注。本研究對腸道菌群與MDD的關系研究進展進行綜述。

1 MDD發病機制及治療

MDD是一種常見的精神疾病，但MDD的病因仍不明確。研究人員提出了各種假說來闡述MDD的病因。其中單胺假說是最常見的病因之一，認為抑郁狀態下突觸間隙中的單胺類物質［5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素和多巴胺等］濃度降低［5-6］。5-HT是一種由色氨酸合成的吲哚胺，與由酪氨酸合成的兒茶酚胺（腎上腺素和多巴胺） 一起集中在神經元末端的小泡中［7］，在神經信號傳遞過程中被釋放到突觸空間。5-HT的作用在被神經元和神經膠質細胞線粒體膜上的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO） 重新捕獲和降解時結束［8］，因此，治療MDD第一代藥物的作用機制是增加單胺水平，經典抗抑郁藥是MAO抑制劑（MAO inhibitors，MAOI） 和三環類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA），然后出現了選擇性5-HT再攝取抑制劑［9］。目前，研究［10］認為MAOI和TCA具有嚴重的不良反應（高血壓危象、心動過速、心律失常等），不應作為治療MDD的首選方法。因此，闡明MDD發病機制及研究新的治療藥物至關重要。

2 腸道菌群及其相關疾病

腸道菌群指存在于胃腸道的所有微生物，主要由細菌、某些病毒和真菌組成。約1 000～1 150種細菌存在于人類結腸中，每個個體至少有160種［11］。腸道菌群能夠維持宿主的內環境平衡，并具有免疫和代謝功能，腸道菌群失調不僅與胃腸道疾病有關，還與癌癥、代謝疾病、過敏和免疫疾病等有關［12］。最近研究［13］表明腸道菌群與自閉癥、焦慮癥、肥胖癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茨海默病相關。動物實驗研究［14］證實腸道菌群通過炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸影響神經傳遞，進而影響中樞神經系統的功能。腸道細菌與大腦之間的聯系途徑還不完全明確，但壓力誘發的“腸道滲漏”可能發揮了作用［15］。腸道黏膜屏障受損導致的細菌易位增加與免疫系統、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活有關［16］。

3 腸道菌群的作用機制

近年來，人們已經逐漸認識到腸-腦軸在維持體內健康方面的重要性［17］。腸-腦軸通過神經內分泌、神經免疫以及神經解剖途徑在大腦和腸道之間形成一種雙向調節系統，在神經發育、精神病、神經退行性疾病、年齡相關的生物學和生理學基礎的領域中受到了越來越多的關注［18］。腸道菌群能產生神經遞質、短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和腸道激素等。其中短鏈脂肪酸（乙酸、丁酸、丙酸和乳酸） 能夠進入循環系統，并且可能通過循環系統向大腦傳遞信號［19］。腸道菌群可以調節色氨酸代謝，進而調節5-HT信號傳遞。腸道菌群也能合成多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和乙酰膽堿［20］。此外，腸道菌群含有與微生物相關的炎性細胞因子，這些炎性細胞因子可以被腸神經系統中的Toll樣受體識別［21］。事實上，腸道內還含有大量的免疫細胞，炎性細胞因子通過腸道上皮黏液層物理屏障之后，免疫細胞形成抗炎細胞因子為機體提供第二道防線。因此，腸道菌群影響促炎和抗炎細胞因子的產生，并通過循環系統向大腦傳遞信號［22］。

迷走神經與腸-腦軸信號轉導密切相關，是腸道和大腦之間的主要溝通方式。迷走神經切斷術通常用于治療消化性潰瘍病，已有研究［23］表明其與降低患帕金森病的風險有關。相反，臨床研究中鼠李糖乳桿菌的許多有益作用在迷走神經切斷術后消失，刺激迷走神經可用于抗抑郁治療［24］。近年來，利用光遺傳學刺激迷走神經，能產生許多自主效應，進而引起器官的生理反應。研究［25］表明，對抗抑郁藥物沒有反應的患者在接受光遺傳學刺激迷走神經輔助干預8周后，抑郁和焦慮癥狀較對照組明顯減輕。

4 MDD對腸道菌群的影響

近年來，越來越多的研究表明MDD患者腸道菌群組分發生改變，大多數“抑郁菌群”的研究顯示抑郁患者和健康對照者之間腸道菌群組分存在差異，整個腸道菌群結構發生了變化，而不是單個物種的豐富度改變。

最近研究［26］報告了腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）、MDD和IBS/MDD共病患者之間相似的益生菌特征。其中80%MDD患者和85%IBS患者特點是細菌多樣性較低，類桿菌或普雷沃菌屬的代表性擴大，結腸炎癥增加。IBS/MDD共病患者組顯示相對平衡的腸道菌群組成，免疫激活不明顯。JIANG等［27］在一項隊列研究中報告了活動期MDD患者的細菌多樣性，顯示活動期MDD患者體內擬桿菌和變形菌增多，而厚壁菌減少。其中，變形菌中的愛麗斯普思菌種是一種吲哚陽性菌種，可以影響色氨酸代謝，也可能會干擾腸道內5-HT代謝，使抑郁癥患者腸道內豐度增加［28］。色氨酸主要代謝途徑在腸道菌群的直接或間接控制下產生5-HT、犬尿氨酸和吲哚衍生物［29-31］。研究［28］顯示，炎癥性腸病、IBS、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化、焦慮、抑郁和自閉癥都會受到色氨酸代謝終產物的影響，表明微生物群的影響至少部分由色氨酸代謝受損引起。另有研究［32-33］發現愛麗斯普思菌種在慢性疲勞綜合征和IBS患者中增多，而慢性疲勞綜合征患者往往伴有抑郁癥狀。ZHENG等［34］研究腸道菌群組成時發現，MDD患者類桿菌門減少、放線菌門和厚壁菌門增加。而將MDD患者糞便腸道菌群移植到無菌小鼠和接受“抑郁腸道菌群”小鼠身上則表現出焦慮和抑郁樣行為，表明抑郁表型是通過腸道菌群傳播的。可見，MDD可以使腸道菌群發生改變。然而，還需要考慮飲食和藥物治療等因素影響，進而明確MDD對腸道菌群的作用。

5 與腸道菌群相關的MDD治療

腸道菌群失調可誘發多種生理和心理疾病，這些疾病治療可通過恢復腸道菌群來完成。恢復正常腸道菌群的有效方法有益生菌、健康飲食和糞菌移植。

5.1 益生菌

益生菌是產生有益健康的腸道細菌，臨床和動物實驗研究都表明補充益生菌可以緩解抑郁癥狀，甚至達到與傳統抗抑郁治療相似的效果。一項雙盲、隨機、對照的研究［35］顯示服用益生菌能夠減輕患者的抑郁和焦慮癥狀，改善患者的認知和新陳代謝。動物研究［36］表明精神生物學的抗抑郁作用與腸-腦軸的調節密切相關。已報道的具有治療作用益生菌主要為乳酸菌，包括干酪乳桿菌、瑞士乳桿菌和雙歧桿菌［37］。

5.2 健康飲食

健康飲食是通過增加腸道微生物群的多樣性和穩定性來改善健康狀態的［38］。抑郁癥狀促使人們食用高糖和飽和脂肪食物而導致腸道菌群失調，并使抑郁癥狀加重。有研究［39］證明，高脂肪、高糖飲食會增加腸道通透性和促炎癥信號。而富含纖維和短鏈脂肪酸的飲食可視為MDD的輔助治療［40］。健康飲食可以刺激腸道中有益菌增殖并可能通過腸-腦軸來改善行為和認知。同樣，不健康的飲食最近也被認為是導致抑郁癥的重要因素［41］。

5.3 糞菌移植

糞菌移植是將健康供體的糞便移植到受者腸道，以恢復受損腸道菌群［42］。有研究［43］表明 將MDD患者的糞便菌群移植到菌群缺失的大鼠體內，可以誘導受體動物快感缺乏和類似焦慮的行為，并引起色氨酸代謝改變，表明腸道菌群可能在抑郁癥的發展中發揮作用，并可能為抑郁癥的治療和預防提供一個可控制的靶點。盡管沒有關于這種反向途徑（健康供體獲得MDD患者的糞菌移植） 的研究調查，但是與腸道菌群相關的遺傳性表明糞菌移植可能對治療MDD有價值［44］。

綜上所述，腸道菌群對中樞神經系統、免疫系統和行為具有調節作用，腸道菌群和MDD之間存在相互作用，腸道菌群失調可能與MDD的發病相關。因此進一步明確腸道菌群與MDD之間的關系對于MDD的預防、診斷和治療具有重要意義。