探討2型糖尿病降糖藥物治療進展

柳 巖

(青島市市北區遼源路街道社區衛生服務中心 山東 青島 266011)

糖尿病在臨床上是比較常見的疾病，是因為人體內的胰島素分泌缺乏或者胰島素作用受阻，出現的內分泌混亂，致使其出現物質代謝混亂，形成高血糖、蛋白質、高血脂等混亂的代謝疾病。該疾病是對人體健康造成巨大威脅的一種，據調查發現，我國在18歲以上的人群中就有大約11.1%的人患上糖尿病，該疾病是一種慢性病，需要進行長時間的降糖藥物治療。在臨床，對于該病的治療不僅會考慮到降糖，還會思考血管與微血管等并發癥的獲益情況。2型糖尿病患者在糖尿病總人數中高達92%以上，本文根據糖尿病降糖藥物治療進展進行研究。

1 糖尿病藥物作用

肌肉葡萄糖攝入量下降、胰島β細胞的功能異常、脂肪細胞脂解加快、腸促胰島素缺少等情況會誘發高葡萄糖血癥、腎臟對葡萄糖重吸收加大及神經傳遞功能混亂致使患者飽腹感減低，都會使2型糖尿病患者葡萄糖不耐受的出現[1]。因此，在對糖尿病進行治療時需要運用多種降糖藥物來治療病理缺陷的情況，而不但是使糖化血紅蛋白下降。還需要加強預防糖尿病初期的β細胞功能障礙，一次來延緩病情的進一步發展。

目前常用的藥物及作用：(1)磺脲類、格列奈類等類型的促胰島素分泌劑，對胰島β細胞產生刺激促使胰島素的分泌，腺苷三磷酸敏感(β細胞膜上)的鉀離子通道是作用靶點。(2)雙胍類，通過減少肝糖的輸出，改變胰島素對外周組織的刺激，加強葡萄糖的攝入及提高其利用效率。此外，發現二甲雙胍能夠利用對磷酸腺苷的產生刺激，從而激發蛋白激酶信號系統，使得身體能夠正常代謝。(3)噻唑烷二酮類，能夠促使受體起反應，減少對胰島素的抵制作用，主要刺激葡萄糖代謝，促使血糖下降。(4)α葡萄糖苷酶抑制劑，對α葡萄糖苷酶起到抑制作用，推遲對碳水化合物的吸收，促使餐后血糖維持在正常范圍。(5)胰島素，對外源性胰島素進行補給，根據作用的見效時間和維持時間可分為短效、中效、長效。(6)GLP-1RA(胰高血糖素樣肽1受體激動劑)和DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制劑，GLP-1(身體內的胰高血糖素樣肽-1)是對胰高血糖素原進行前裁剪組成，活性方式為胰高血糖素樣肽酰胺。素樣肽的作用為刺激胰島素快速分泌，減少高血糖素的產生，使肝糖的輸出減少，控制食欲與攝入量等[2]。

2 新型的降糖藥物

2.1胰高血糖素樣肽1受體激動劑

1931年腸促胰島素被定義為源于腸道的一種能夠對進食后的胰島素分泌進行調節的物質。在19世紀中期，有專家發現，口服葡萄糖比靜脈注入葡萄糖所形成的胰島素分泌更多，針對這種情況被叫作“腸促胰素效應”。被人們首次分離的腸促胰島素為抑胃肽，在19世紀時被人們從腸粘膜中分離，含有促胰島素分泌的作用，對葡萄糖水平具有依賴性。據調查發現，腸促胰島素相對于胰胃肽促進分泌作用更加有效，還能推遲胃排空時間、飽腹感增強、體重減輕等作用，同時具有一定的生物活性[3]。

胰高血糖素樣肽1受體激動劑對患者的胰島素分泌缺陷具有改善作用、加強肝糖的輸出、肌肉組織葡萄糖攝取量下降等。其降糖變現為：作用于胰腺加強胰島素的釋放，減少胰高糖素的分泌量；減少胃蠕動，延遲胃排空。

2.2鈉-葡萄糖共轉運蛋白抑制劑

SGLT-2i(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑)源于根皮苷，產生與果樹根皮的一種葡萄糖苷。腎臟對于人體中的葡萄糖具有調節作用，能夠有效吸收血漿葡萄糖，靠腎小球小管進行過濾。對于鈉-葡萄糖共轉運蛋白屬于轉運基因，存在于小腸粘膜與腎臟近曲小管的附近，腎臟對于葡萄糖的吸收主要依賴于鈉-葡萄糖共轉運蛋白的幫助。SGLT-2(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2)抑制劑的作用機制為利用糖苷配基和葡萄糖競爭結合的SGLT-2蛋白，降低對葡萄糖及鈉的吸收，促使腎糖閥下降，利于尿糖與水分的排出，以此減少血糖與容量的負荷，減少對胰島素的依賴性[4]。

現在，在市場常見的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑有恩格列凈、達格列凈等。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑能夠使糖化血紅蛋白下降0.4-1.1%，治療效果與二甲雙胍的作用類似，比西格列汀、磺脲類藥物更好。

2.3新型胰島素

超速效賴胰島素屬于新型的賴脯胰島素制劑，與賴脯胰島素相比，皮下注入的見效時間更快，作用的持續性較短。

德谷胰島素屬于新一代超長效基礎胰島素德谷胰島素聯合速效餐時胰島素類似物門冬胰島素構成的首個完全可溶的胰島素相似物復方制劑[5]。德谷胰島素中有31%的六聚體與69%的雙六聚體，在特定的濃度的鋅和苯酚溶劑中，雙六聚體與六聚體能夠以可溶的形式存在[6]。雙六聚體在注射位置能夠生成可溶性多六聚體，單體能夠緩慢且持續滴分解，可達1天，六聚體分解后易成為被循環吸收的單體，能夠在就餐時充當胰島素的角色[7]。對患者進行德谷胰島素治療，能夠有效減少低血糖，防止出現夜間低血糖的產生。

3 聯合用藥

3.1葡萄糖激酶激動劑

GK(葡萄糖激酶)屬于人體內的葡萄糖代謝的限速酶，能夠強烈感知葡萄糖濃度的改變，把葡萄糖磷酸化產成葡萄糖-6-磷酸，在肝臟、小腸等作用下，調節血糖存儲與代謝的激素分泌，對于人體血糖穩態平衡起到傳感器的作用，將血糖控制在正常范圍，達到葡萄糖的穩定[8]。增強葡萄糖激酶激動劑的激活，在調節胰腺胰島素分泌、肝臟葡萄糖的攝入等方面發揮著重要作用[9]。

3.2GIP(抑胃肽)/GLP-1雙重受體激動劑

之前說過，GLP-1RA(胰高血糖素樣肽1受體激動劑)能夠有效改善患者的病情生理情況，從而發揮降糖的效果。此類藥物和惡心嘔吐等不良情況有關，針對該情況，臨床正常嘗試通過增減藥物的使用情況來提高治療效果，減少不良反應的發生。不是對所有患者均制定降糖、控制體重的方案，可以采用針對營養與能量代謝等方面的藥理學計劃，例如，GIP(多肽)。多肽是人們餐后腸促胰島素效應的重要原因，與胰高血糖素樣肽1的功能有所不同。多肽主要是控制葡萄糖的輸入，對脂解及脂蛋白脂酶起到調節作用，在脂肪組織與脂代謝過程中起到巨大作用[10]。在腦部，多肽能夠激活神經元，控制食物的攝取，對胰高血糖素樣肽1起到補充作用。此外，多肽受體激活能夠止吐[11]。

3.3胰島血糖素受體拮抗劑

GRA(胰島血糖素受體拮抗劑)利用阻隔胰高血糖素，來控制空腹及餐后血糖，促使糖化血紅蛋白減少。現在完成研究的有LGD-6972與LY2403021這兩種，據調查發現，當采用不同劑量用藥時，安全性與耐受性更好[12]。

3.4腺苷酸活化蛋白激酶激活劑

Imeglimin屬于Glinmins的新一類口服化學制劑，靶標為線粒體生物能量學，是唯一一個能夠同時針對參與葡萄糖體內平衡的所有肝臟、肌肉等發揮作用的口服降糖藥物[13]。該藥能夠加強胰島素的分泌，促使胰島素敏感性上升，抑制糖異生的作用，從而達到降血糖的效果；該作用還能夠防止內皮功能、舒張功能出現異常，對糖尿病的微血管、大血管起到更好的保護作用[14]。

3.5SGLT-1/2抑制劑

Sotagliflozin是SGLT-1與SGLT-2的雙效抑制劑。SGLT-1主要進行胃腸道葡萄糖內的吸收，SGLT-2進行腎臟內的葡萄糖吸收。對這兩種蛋白功能進行抑制，便于葡萄糖能夠順利排出體外，從而使食物中的葡萄糖吸收量降低，確保患者的血糖保持在正常范圍。該藥物曾被FDA拒絕，因與單一的胰島素相比，使用Sotagliflozin與胰島素治療，糖尿病酮癥酸中毒的危險性增大[15]。但對藥物進行多次試驗后發現，對于體重超過27kg/m2的患者進行輔助用藥，能夠到達有效控糖的目的。

小結

糖尿病在我國屬于高發病癥，是臨床上比較常見的一種代謝類的疾病。誘發該病癥的原因繁多且復雜，患者主要的臨床特征表現為高血糖，該病癥的發生容易促使患者的心、腦、血管等組織和器官產生病變，從而影響患者的身體健康及正常生活，同時，誘發產生并發癥的可能性也較高。對于該病的治療，降糖藥物種類多樣，作用機制各有不同，其表現的臨床特征、不良反應有有所不同。根據患者的病情進行相應的新型降糖藥物治療，有利于提高用藥安全性，治療效果理想，便于提高患者的用藥依從性，延緩病情的進一步發展，延長患者的生存壽命。