神經(jīng)嵌合體研究的倫理學(xué)芻議*

王趙琛

嵌合體(chimera)研究，作為一類在生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)、臨床及轉(zhuǎn)化階段中較為特殊的類型，隨著試驗(yàn)技術(shù)的進(jìn)展與適用領(lǐng)域的拓寬，在科研倫理治理實(shí)踐與生命倫理理論的討論中引起了一系列關(guān)注。

國(guó)內(nèi)外代表性研究可溯至20世紀(jì)80年代在動(dòng)物中開展的跨物種嵌合[1]，世紀(jì)之交一系列科研涉及人與非人動(dòng)物干細(xì)胞、胞質(zhì)層面的嵌合[2-4]，以及涉及人類神經(jīng)的跨物種嵌合[5]。近年來嵌合體科研呈現(xiàn)出兩類發(fā)展方向，一類是旨在利用干細(xì)胞尋求在非人動(dòng)物宿主體內(nèi)表達(dá)人類器官，以期在未來拓寬可供人類移植所需的器官來源[6-7]；另一類涉及利用各種手段實(shí)現(xiàn)人類神經(jīng)組織、細(xì)胞或基因的嵌合，尤其考慮基因編輯工具在科研中的廣泛應(yīng)用[8]。本文并不討論前一類嵌合體研究，而將聚焦于神經(jīng)嵌合的諸多情形。

國(guó)內(nèi)外已有對(duì)這類科研的一系列倫理研究。國(guó)內(nèi)代表性的研究包括邱仁宗教授、盧光琇教授等十余年前對(duì)嵌合體倫理問題的系列分析[9-11]。近年來孫彤陽(yáng)等[12-13]分析了嵌合體的概念及相關(guān)倫理問題，彭耀進(jìn)等[14]對(duì)相關(guān)倫理治理予以評(píng)述。科研進(jìn)展使其倫理討論需與時(shí)俱進(jìn)，與更多理論觀念、論證之間的聯(lián)系將豐富人們對(duì)其倫理問題的理解與治理。這不僅由于涉及神經(jīng)的嵌合在原本嵌合體的倫理討論中就是熱點(diǎn)，也因?yàn)樾陆蒲性谠噲D獲得潛在重要科學(xué)或社會(huì)價(jià)值的同時(shí)，已不可避免地正將以往人們的一些擔(dān)憂變成現(xiàn)實(shí)。澄清哪些擔(dān)憂是必要的，其必要性不言而喻。

1 何種造物算作嵌合體

神經(jīng)嵌合體研究的規(guī)范性問題的邏輯起點(diǎn)始于明確以何種方式形成的造物算做嵌合體。

1.1 不同胚起源的概念

嵌合體可簡(jiǎn)要界定為不同胚起源(embryonic origins)細(xì)胞組成的單一生物體[15]。這種粗略的定義之下，嵌合體包括了通常理解的種間嵌合體，如某一物種的組織或細(xì)胞存在于另一宿主物種體內(nèi)，并以可持續(xù)的方式保持一段時(shí)間的活性；也包括種內(nèi)嵌合，如不同胚胎發(fā)育來源但同一物種之內(nèi)的移植，常見的有臨床輸血、絕大多數(shù)器官移植、短暫時(shí)間內(nèi)胎兒與母體相互的細(xì)胞交流等。按照這種定義，那些無自發(fā)突變的同卵雙生個(gè)體之間的器官移植并不被視為種內(nèi)嵌合體。而相關(guān)倫理問題更側(cè)重于關(guān)注跨物種的嵌合以及在動(dòng)物個(gè)體或胚胎內(nèi)表達(dá)人類組織細(xì)胞的嵌合。

然而，對(duì)這類定義的“苛求”是其并未就被整合進(jìn)宿主體內(nèi)的細(xì)胞存活時(shí)限作出性質(zhì)上的說明，也未對(duì)體內(nèi)、體外界限作出明確區(qū)分，而這些不僅關(guān)乎倫理規(guī)范的對(duì)象所指，也直接涉及后續(xù)評(píng)價(jià)嵌合體性狀-機(jī)能潛在改變的系列分析。如諸多寄生蟲疾病的情境中，寄生蟲會(huì)在宿主消化道、循環(huán)等系統(tǒng)長(zhǎng)期駐留。再如吞服生鮮食物也將短暫具有生物活力的其他物種細(xì)胞或組織整合入人體。一些觀點(diǎn)認(rèn)為消化道并非“體內(nèi)”，但若寬泛地將消化道視為體內(nèi)，甚至多種非本物種微生物在人類消化道長(zhǎng)期與人“共生”算不算一種嵌合，雖然這類微生物并非在發(fā)育生物學(xué)上源于胚的結(jié)構(gòu)。

1.2 “基因上不同”起源的概念

國(guó)際干細(xì)胞研究學(xué)會(huì)(International Society for Stem Cell Research,ISSCR)2016年與2021年《干細(xì)胞研究和臨床轉(zhuǎn)化指南》關(guān)于嵌合體定義存在細(xì)微但重要的差異： 2016 年指南中嵌合體是指攜帶有源于兩種或更多同種或異種合子細(xì)胞的生物有機(jī)體[16]。2021年指南中嵌合體被表述為那些攜帶有源于兩種或更多“基因上不同(genetically distinct)”來源細(xì)胞的生物有機(jī)體。新版的定義并未將不同細(xì)胞來源限定于合子[17]。

這一表述的改變，若持一種較為“嚴(yán)苛”的遺傳學(xué)視角，何謂“基因上不同”不僅需要科學(xué)層面的解釋，同樣不可避免地將涉及一些規(guī)范性判斷。對(duì)其辨析將影響人們界定哪些干預(yù)將會(huì)被視為形成了嵌合體。

2016版的定義類似于傳統(tǒng)粗略的定義，強(qiáng)調(diào)非共同的合子或胚來源，即將嵌合體不同來源的起點(diǎn)訴諸于將受精作為分水嶺。這種定義實(shí)際上排除了胞質(zhì)嵌合(cybrid)的情形。因?yàn)槿舴侨藶楦缮妫匀粻顟B(tài)下不存在種間或種內(nèi)胞漿遺傳物質(zhì)與核遺傳物質(zhì)分屬不同來源的情形，如線粒體移植科研或移植在傳統(tǒng)定義中被排除在嵌合體之外。這種對(duì)嵌合體概念的過度限縮，不僅并不符合諸多生物醫(yī)學(xué)研究人員的日常科研術(shù)語(yǔ)，很多遺傳學(xué)者并不將胞質(zhì)嵌合排除在嵌合體概念之外，如涂玲等[11]2009年的文章所指出，在此不再重復(fù)。而這種以受精為分水嶺來界定是否嵌合同樣不利于對(duì)其倫理問題開展更實(shí)質(zhì)的討論。

但有趣的是，不排除可能是出于對(duì)上述嵌合體定義過度限縮之弊端的考量，即便ISSCR在2021年指南中專門強(qiáng)調(diào)嵌合體的定義是在“干細(xì)胞科研”的情境下，其“基因上不同”這一表述極大地拓寬了嵌合體定義在科學(xué)層面所能涵蓋的范圍。指南將其來源補(bǔ)充列舉為不僅包括不同的合子，也包括不同的發(fā)育晚期的胚、活產(chǎn)的動(dòng)物或培育中的細(xì)胞。

首先，需再次澄清的是，“基因上不同”并非是物種差異的概念，即并非因?yàn)榍逗象w中不同來源的細(xì)胞同屬一個(gè)物種，就認(rèn)為其并非嵌合體。換言之，嵌合體“基因上不同”的分水嶺從來都不是指種間基因差異。即便遵照傳統(tǒng)種內(nèi)嵌合體的概念，種內(nèi)不同個(gè)體間基因具備多樣性，源自于同種不同合子個(gè)體的細(xì)胞嵌合體同樣屬于具備細(xì)胞來源上的“基因上不同”。

其次，“基因上不同”同樣并非是個(gè)體差異的概念，即嵌合體中不同來源的細(xì)胞可溯源至同一或不同個(gè)體，與其是否屬于嵌合體無關(guān)。造成這種誤解一部分原因可能源自于將人類DNA序列視為一種關(guān)于其個(gè)人獨(dú)特同一性的數(shù)字身份(numerical identity)的觀念[18]。但回應(yīng)這種理解，至少可以指出如下四類反例。

一是前文已提及的那些并未發(fā)生自發(fā)突變的同卵雙胞胎之間的器官移植，它們確實(shí)源自于不同個(gè)體，但其相同的基因序列，使得這種器官移植所產(chǎn)生器官受者不被認(rèn)作是嵌合體；與此相對(duì)的是，非上述情形的器官移植受體通常被人們認(rèn)作是種內(nèi)嵌合體。

二是同一受精卵或合子在個(gè)體發(fā)育中任何的自發(fā)突變，如合子第一次分裂時(shí)某一位點(diǎn)的自發(fā)突變，將造成即便是同一合子來源的個(gè)體也將成為一類嵌合體，即便多數(shù)情況下這些自發(fā)突變并未表現(xiàn)為性狀或臨床上可被觀察到的改變。即同一個(gè)體可能因自發(fā)突變成為嵌合體，而嵌合細(xì)胞基因上的區(qū)別，并不取決于是否來源于同一個(gè)體。

三是那些對(duì)同一個(gè)體的科研干預(yù)，也因可能造成人或其他動(dòng)物胚胎或個(gè)體發(fā)育中“基因上不同”而形成嵌合體，這類情形同樣與是否來源于同一個(gè)體無關(guān)。最備受關(guān)注的例子可能是經(jīng)生殖系基因編輯而出生的嬰兒[19]。現(xiàn)有基因編輯技術(shù)“漏編”風(fēng)險(xiǎn)將導(dǎo)致在同一個(gè)體內(nèi)，源自于“基因上不同”來源的細(xì)胞共存，即存在“漏編”就將存在嵌合體。

四是從基因表達(dá)與對(duì)性狀的影響上而言，自然發(fā)育過程中同一合子個(gè)體表達(dá)的差異，同樣將形成影響其性狀或生物學(xué)功能的“自然”嵌合體。如雌性哺乳動(dòng)物兩條X染色體的其中一條，會(huì)在胚胎發(fā)育的特定階段異固縮化，失去表達(dá)活性而在顯微鏡下可被辨識(shí)為巴氏小體。一些與X染色體連鎖遺傳疾病的雜合子中，體內(nèi)某部分細(xì)胞因野生型X染色體失活成為巴氏小體而功能受累，而其余部分細(xì)胞并無上述問題。類似的情形甚至可以拓展至表觀遺傳學(xué)的情境下，如同一個(gè)體不同組織細(xì)胞甲基化的差異影響了這些組織特定性狀的表達(dá)。

1.3 “基因上不同”起源概念對(duì)倫理問題討論的啟示

上述可能形成嵌合體的情形與2021版嵌合體的定義提醒我們?cè)谟懻撓嚓P(guān)倫理問題時(shí)，有必要思考究竟應(yīng)考察哪些科研事實(shí)，這些情境中所形成的倫理問題是否具有獨(dú)特性。為更好地規(guī)范類似科研活動(dòng)，當(dāng)人們?cè)诓槐M相同的科研事實(shí)中試圖把握共性的倫理問題時(shí)，需要區(qū)分哪些是屬于可為人們所接受或不存在爭(zhēng)議的嵌合、哪些是游離于嵌合體概念邊界卻具有重要倫理啟示的嵌合。

就“基因上不同”起源的細(xì)胞嵌合體倫理問題的討論而言，可能需要被建立起來的一種聯(lián)系是，須留意到嵌合體與轉(zhuǎn)基因或基因編輯在科學(xué)層面與倫理層面一些問題的相似性。如在對(duì)基因編輯技術(shù)科學(xué)層面的討論時(shí)，為何在一些時(shí)候需要強(qiáng)調(diào)這種編輯是基因組編輯(genome editing)而非簡(jiǎn)單的基因編輯(gene editing)？一定程度上恰恰是考慮科研人員主觀意圖與客觀研究結(jié)果之間的差別——現(xiàn)有編輯技術(shù)的“漏編”風(fēng)險(xiǎn)將使得科研人員自認(rèn)為編輯將對(duì)目標(biāo)基因“全覆蓋”，而事實(shí)上可能并非如此，且不說“誤編”的“非全覆蓋”與“漏編”均將導(dǎo)致的嵌合體產(chǎn)生。上述情況之中，嵌合體的倫理問題與傳統(tǒng)跨物種嵌合的倫理問題不盡相同，但仍有共通之處，筆者將該問題留由下文分析。

而強(qiáng)調(diào)上述基因組編輯與嵌合體科學(xué)層面的聯(lián)系，似乎容易形成一種誤解，即若基因編輯技術(shù)日臻完善，或現(xiàn)有技術(shù)已能在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)確保被編輯對(duì)象目標(biāo)基因均被編輯、個(gè)體內(nèi)并不存在“基因上不同”起源的細(xì)胞共存，是否這類科研以制造出共同基因序列來源的細(xì)胞個(gè)體的方式，就能“規(guī)避”傳統(tǒng)嵌合體的相關(guān)倫理問題？

在具體討論相關(guān)倫理問題之前，應(yīng)留意到“基因上不同”起源的“細(xì)胞”，并非嵌合體倫理問題關(guān)注的核心，并非因?yàn)樗屑?xì)胞在遺傳上的同質(zhì)性，就能使某類科研無需擔(dān)心與嵌合相關(guān)的倫理問題。相關(guān)倫理問題的特殊性并不因來源于不同物種、不同受精過程、相同或不同個(gè)體的細(xì)胞在一個(gè)有機(jī)體內(nèi)共存，而更關(guān)注“基因上不同”的來源或組合對(duì)個(gè)體性狀機(jī)能的影響。簡(jiǎn)而言之，若打破一種關(guān)注種屬、個(gè)體或細(xì)胞的劃分依據(jù)，任何“不同”于創(chuàng)造傳統(tǒng)有機(jī)體的創(chuàng)造方式，考慮其對(duì)潛在個(gè)體性狀、機(jī)能的影響，均需要考慮嵌合體相關(guān)的倫理問題。

而如何理解“基因上的不同”或是創(chuàng)造方式上的“不同”的倫理含義，并不依賴于僅指出各類操作的不一樣。如一種演化生物學(xué)的數(shù)據(jù)認(rèn)為人與黑猩猩98%基因相同，雖然這一數(shù)據(jù)存在諸多爭(zhēng)議；而常見生物學(xué)表述是“我和我弟弟50%基因相同”，此中同一性與差異性除科學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)解釋之外，還有待結(jié)合涉及性狀功能的事實(shí)及相關(guān)價(jià)值判斷來予以厘清[20]。

2 若干倫理觀點(diǎn)與爭(zhēng)議

傳統(tǒng)上討論嵌合體研究的倫理問題時(shí)，人們傾向于從三類視角予以分析：(1)關(guān)注科研價(jià)值，即出于何種目標(biāo)或理由開展嵌合體研究，其討論主要關(guān)注該類研究的潛在科學(xué)或社會(huì)價(jià)值；(2)關(guān)注科研對(duì)象，何種造物(creature)應(yīng)被創(chuàng)造、其應(yīng)被如何對(duì)待；(3)關(guān)注科研行動(dòng)，何種獲取、“混合”及處置的操作能被接受。

上述三類視角在人們分析具體問題時(shí)有不同程度的交叉。那些認(rèn)為這類研究科研價(jià)值有限的觀點(diǎn)并不質(zhì)疑所創(chuàng)造的研究對(duì)象與研究行為本身。那些關(guān)注研究動(dòng)物痛苦的觀點(diǎn)在考慮研究對(duì)象的同時(shí)，需要考慮科研的潛在價(jià)值。那些認(rèn)為嵌合體“令人厭惡”而予以反對(duì)或擔(dān)心其道德地位發(fā)生改變而持謹(jǐn)慎態(tài)度的觀點(diǎn)源自對(duì)科研對(duì)象的關(guān)注。那些認(rèn)為這類科研“扮演上帝”“不自然”“有損人類尊嚴(yán)”或“跨越物種界限”的反對(duì)觀點(diǎn)，不僅關(guān)注了這類科研可能產(chǎn)生的“奇異”的研究對(duì)象，同樣也考慮了這類科研不同尋常的操作本身。那些擔(dān)心這類科研將走向不可接受的其他情形的觀點(diǎn)，更關(guān)注對(duì)科研行動(dòng)的有效監(jiān)管。如已有文獻(xiàn)指出， “令人厭惡”“扮演上帝”“不自然”“跨越物種界限”的觀點(diǎn)并無法成為反對(duì)該類研究的有效理由。下文將對(duì)“不自然”這一觀點(diǎn)稍加補(bǔ)充，主要將從涉及神經(jīng)嵌合體研究中嵌合體的福祉(well-being)、道德地位的角度予以討論。

2.1 不自然

一種觀點(diǎn)認(rèn)為這種研究手段本身存在倫理問題，其不自然或跨越了物種的界限[21]。英國(guó)納菲爾德生命倫理學(xué)理事會(huì)2015年指出，自然或不自然的觀念可被認(rèn)為是“一些價(jià)值或關(guān)注的占位符(placeholders)”[22]。這一占位符是否總能成為倫理規(guī)范性判斷的壓倒性理由，尤其當(dāng)規(guī)范涉及公眾政策時(shí)，其價(jià)值有待進(jìn)一步權(quán)衡[23]。

類似于指出這是一種自然主義謬誤，有觀點(diǎn)認(rèn)為諸多現(xiàn)代新技術(shù)、新材料和新行為操作從前自然世界不曾有過，但很多已被人們所接受，并未因此被斥責(zé)為不倫理；自然與否并未就是否符合倫理給出任何有意義的區(qū)分，自然與否與道德與否并沒有必然的聯(lián)系[24]。

此外，切斷自然與價(jià)值聯(lián)系的另一種論證可訴諸于認(rèn)識(shí)層面，即區(qū)分人為世界與自然世界從一開始就是不切實(shí)際的。人為世界自人類誕生以來，已對(duì)自然世界產(chǎn)生了諸多有意無意的影響，其中一些影響是全球性的或者是顯著的。在這種影響之下，自然世界隨之產(chǎn)生的諸多變化已使其因人與自然的“脫離”而與原來的自然“脫離”。追求極端自然的認(rèn)識(shí)判斷在面對(duì)人為世界存在的事實(shí)面前，特別考慮人為世界對(duì)自然已經(jīng)造成的巨大影響，已難以成立。即這種“自然世界”與“人為世界”的二分法自人類誕生之時(shí)而成立，也因人類誕生之時(shí)而瓦解。余下的是區(qū)分人為世界中人類造物或行為對(duì)自身或社會(huì)實(shí)際影響的效果，而不必訴諸于將這種影響的效果貼上自然與否的認(rèn)識(shí)標(biāo)簽。

2.2 神經(jīng)嵌合體的福祉

由于很多神經(jīng)嵌合體研究涉及使用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，一些觀點(diǎn)關(guān)注非人實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的福祉、痛苦(suffering)，還有觀點(diǎn)會(huì)從動(dòng)物權(quán)利視角予以討論。然而，更具體的問題至少涉及考察嵌合體研究的操作與嵌合體存在的階段，及其因科研產(chǎn)生的福祉變化。

涉及非人動(dòng)物神經(jīng)性狀改變卻試圖避免潛在更多倫理問題的現(xiàn)有操作之一是并不等到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出生，而采取在自然分娩之前獲取實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胎兒的神經(jīng)樣本。如2020年德國(guó)與日本科學(xué)家將人類物種特有的與皮層發(fā)育相關(guān)的基因ARHGAP11B在絨猴胚胎中表達(dá)，在絨猴分娩前50天以人工流產(chǎn)的方式獲得絨猴胎兒大腦，觀察到猴胎大腦皮層與野生型相比顯著變大、溝回加深[24]。研究人員預(yù)見到人類特有基因的表達(dá)將影響到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，擔(dān)心對(duì)絨猴出生后大腦功能不可預(yù)見的潛在影響，因而采取流產(chǎn)手段，在獲取必要研究結(jié)果的同時(shí)，試圖避免更多的倫理爭(zhēng)議。

對(duì)這種方式，依然會(huì)有很多觀點(diǎn)關(guān)注其中實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的福祉，需要進(jìn)一步明確福祉考慮的主體具體是“誰(shuí)”，代孕的母猴，供精的公猴，野生型的猴胎，還是被改變猴胎？上述主體或潛在對(duì)象的福祉是否因獨(dú)特的科研設(shè)計(jì)遭受性質(zhì)上不同于傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的影響？

由于涉及神經(jīng)系統(tǒng)被改變的“個(gè)體”尚未出生，一種觀點(diǎn)是類比現(xiàn)有法律法規(guī)中對(duì)人存在的規(guī)定，至少需等其出生、自主呼吸后，方才可能被視作主體。在此之前對(duì)其福祉或痛苦的考量，都因道德考量的主體“尚不存在”而不予考慮，余下需考慮的是實(shí)驗(yàn)中其他未被特殊改變的動(dòng)物的福祉，而這些主體并未因獨(dú)特的科研設(shè)計(jì)而遭受不同于其他動(dòng)物研究的痛苦。換而言之，若人們認(rèn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，即便遵照“痛苦主義”的要求而考慮普通受試動(dòng)物的福祉和痛苦，若研究有助于產(chǎn)出有利于人類社會(huì)的科研結(jié)果，具有潛在足夠的科研和社會(huì)價(jià)值，在滿足實(shí)驗(yàn)動(dòng)物不可取代性(irreplaceability)和對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)福祉的基本要求之下，若我們不禁止或能夠接受其他動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也應(yīng)不禁止或能夠接受上述實(shí)驗(yàn)。

然而，反對(duì)的觀點(diǎn)或挑戰(zhàn)上述推論的前提，即這類研究并非與一般動(dòng)物實(shí)驗(yàn)毫無差別，特別當(dāng)人們考慮到以下兩個(gè)理由：一是即便試驗(yàn)組的猴胎尚未出生，它很可能在胚胎發(fā)育后期至人工流產(chǎn)之前就已具備對(duì)痛苦的感知能力，甚至是意識(shí)潛能。二是若參照類似于人類臨床研究倫理的一般要求，即便法律在自然人出生、具備自主呼吸之后才承認(rèn)其絕大多數(shù)權(quán)利，但并不意味著人們無需為人類胎兒承擔(dān)其他非權(quán)利的道德責(zé)任，如臨床研究中單純出于科研目的而引發(fā)人類胎兒流產(chǎn)及其風(fēng)險(xiǎn)通常會(huì)被倫理委員會(huì)視為將人類胎兒作為單純的研究手段而予以極其審慎地考量，若不是完全拒絕。

若試圖回應(yīng)上述第一項(xiàng)擔(dān)憂，需留意到上述理由仍停留于對(duì)特殊造物出生之前痛苦感知能力與潛在道德地位考慮的范圍之內(nèi)。筆者將對(duì)道德地位的分析留在下文。即便承認(rèn)胚胎發(fā)育后期試驗(yàn)組猴胎具備感知痛苦的潛能或能力，這一理由如前所述，并非是禁止動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中任何可能引發(fā)受試動(dòng)物不適或痛苦的理由。如考慮“痛覺悖論”，為了更好地了解人類及非人動(dòng)物痛覺的神經(jīng)機(jī)制、緩解今后患者及動(dòng)物的痛苦，現(xiàn)有及今后一些研究不得不有意在實(shí)驗(yàn)中引發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物形成痛覺。若持一種對(duì)實(shí)驗(yàn)中潛在疼痛“零容忍”的極端態(tài)度，將排除長(zhǎng)遠(yuǎn)有效緩解疼痛的重要受益。雖然這種效用論觀念并不完全適用于人類受試者，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域至少并不違反現(xiàn)有的“3R”原則。相反，受試動(dòng)物痛苦與否并非是研究獲得合理性的決定性考量，設(shè)想若始終使受試動(dòng)物處于麻醉狀態(tài)而沒有痛苦，并非就能使其在有違其他基本動(dòng)物研究倫理考量的情況下被接受。

若試圖回應(yīng)上述第二項(xiàng)擔(dān)憂，需至少留意到兩個(gè)區(qū)別。一是該類科研中，科研人員選擇在受試動(dòng)物出生前進(jìn)行人工流產(chǎn)，旨在避免一個(gè)更易引發(fā)爭(zhēng)議的結(jié)果。二是在這種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中通過類比人類新生兒的主體地位而拒絕其主體存在的“讓步”思路，并非意味著承認(rèn)我們能夠或需要用規(guī)范人類及胎兒受試者的標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范上述非人動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。而筆者認(rèn)為，是否應(yīng)采取同一或類似標(biāo)準(zhǔn)的理由并非在于對(duì)福祉本身的考量，而更取決于對(duì)“誰(shuí)”的福祉的考量。這一問題不可避免地涉及考察類似研究中被科研指向性改變的造物的道德地位。

2.3 神經(jīng)嵌合體動(dòng)物模型的道德地位

道德地位(moral statue)是指道德行動(dòng)者對(duì)道德對(duì)象應(yīng)以何種方式被對(duì)待的評(píng)價(jià)。一個(gè)潛在的倫理憂慮源于人們擔(dān)心一些涉及將人神經(jīng)基因、細(xì)胞或組織跨物種表達(dá)或嵌合將導(dǎo)致嵌合體動(dòng)物性狀與機(jī)能改變，尤其是這種改變往靠近人類特性的方向進(jìn)行[23]。這種觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)嵌合動(dòng)物一些性狀與機(jī)能，尤其是認(rèn)知能力的提升將使人們有理由改變對(duì)它們道德地位的判斷。

2019年，在國(guó)際社會(huì)對(duì)非人靈長(zhǎng)類神經(jīng)系統(tǒng)基因編輯科研的倫理爭(zhēng)議中，Oxford的倫理學(xué)者Alan Bates認(rèn)為人與非人靈長(zhǎng)類在認(rèn)知能力方面存在顯著的差異，若科研干預(yù)使非人動(dòng)物神經(jīng)活動(dòng)足夠接近人類而成為有效的動(dòng)物模型，那么在它們身上進(jìn)行研究肯定不符合倫理[25]。如前文所述，這種觀念所提出的擔(dān)憂不僅適用于跨物種的基因編輯，同樣適用于神經(jīng)細(xì)胞嵌合體，而這種擔(dān)憂的合理性依賴于更為具體地澄清以下問題。

一是是否在非人動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)任何人類神經(jīng)組織、細(xì)胞或基因的神經(jīng)基因編輯或嵌合，都將會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物道德地位的提升或令人“不可接受”地被“人化”(humanizing)？對(duì)此在科研事實(shí)層面的第一個(gè)回應(yīng)是，至少需考慮嵌合或被編輯的基因是一個(gè)在人類中發(fā)揮正常生理功能的細(xì)胞或基因，還是在人體內(nèi)呈現(xiàn)出病理的細(xì)胞或基因。如在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物腦中表達(dá)類似于人類阿爾茲海默癥中的tau蛋白沉積物，對(duì)于科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)相關(guān)病理機(jī)制和通路、開展臨床前藥物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而言具有潛在重要價(jià)值，而這類研究動(dòng)物因變得更類似于人類患者，就認(rèn)為它的認(rèn)知水準(zhǔn)或道德地位相比于野生型動(dòng)物有所提升？可能其認(rèn)知水準(zhǔn)與正常野生型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物相比變得更糟，而使得這一倫理爭(zhēng)議重新回到關(guān)于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福祉的議題之下。

對(duì)上述問題的第二個(gè)回應(yīng)是，需關(guān)注受到科研實(shí)質(zhì)性影響的組織細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)嵌合體或被編輯動(dòng)物中的分布。提升認(rèn)知潛能或道德地位很大程度上取決于對(duì)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是大腦的改變。涉及脊髓等中樞神經(jīng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)的改變或嵌合并不能實(shí)質(zhì)上引發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物道德地位的提升，即便其脊髓的組織結(jié)構(gòu)非常接近人類。即哪怕實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在研究中發(fā)生改變的神經(jīng)組織細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量或比重有相當(dāng)大的提升，這些數(shù)據(jù)上更為“像人”并不意味著其能夠有效地被“人化”。設(shè)想僅因某一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)出了一雙類似于智人炯炯有神的雙眸而反對(duì)這類研究，使得對(duì)這一問題的倫理爭(zhēng)議重新回到“令人厭惡”的議題之下。

二是是否研制一個(gè)關(guān)于人類神經(jīng)有效的動(dòng)物模型必然意味著將使得這類新造物成為人或應(yīng)參照人類受試者的標(biāo)準(zhǔn)被對(duì)待？其中前一個(gè)問題更屬于一個(gè)事實(shí)判斷，而后一個(gè)問題屬于基于前者基礎(chǔ)之上的價(jià)值判斷。如Bates所說，人與其他動(dòng)物存在著神經(jīng)結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能的顯著差異[25]，但筆者并不認(rèn)為一個(gè)有效的動(dòng)物模型需要模擬智人神經(jīng)的全部性狀或機(jī)能，而后一目標(biāo)在科學(xué)層面不僅難以操作，同時(shí)也沒有必要。有效的動(dòng)物模型取決于其科研目標(biāo)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可外推性(extrapolation)。如某科研團(tuán)隊(duì)或許僅關(guān)注人類視覺皮層的某一分子機(jī)制，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中僅對(duì)某一分子通路或有限部位的改變雖然說將使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物更類似于智人，但很難說在不改變大腦整體其他結(jié)構(gòu)與功能的情況下使得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物成為了智人。

三是令Bates最為擔(dān)憂的可能是那些在某些認(rèn)知功能上獲得提升的非人動(dòng)物，其道德地位或被提升。如2019年我國(guó)科研人員發(fā)現(xiàn)導(dǎo)入人類神經(jīng)特有基因MCPH1的猴類表現(xiàn)出短期記憶力的改善[8]。對(duì)此科研人員的解釋是，他們有意選擇了一個(gè)與智人在演化關(guān)系上更遠(yuǎn)的非人動(dòng)物。言下之意是，即便出現(xiàn)短期記憶力的提升，依然需要考慮其性狀功能提升的程度。如設(shè)想科研人員創(chuàng)造了一只更“聰明”的猴，但其各項(xiàng)認(rèn)知機(jī)能可能依然不及絕大多數(shù)非人大猿類，這不構(gòu)成違反現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理的任何情況。

而當(dāng)其認(rèn)知機(jī)能超過大多數(shù)非人大猿類，甚至在一些方面超過人類嬰兒，是否就意味著我們需對(duì)其以參照人類受試者的科研倫理標(biāo)準(zhǔn)予以對(duì)待？而類比美國(guó)多年前開展的成功教會(huì)黑猩猩人類手語(yǔ)的行為學(xué)研究，是否涉及動(dòng)物認(rèn)知能力與道德地位提升的研究在道德上總令人無法接受，可能并不取決于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物認(rèn)知能力提升本身，同樣涉及我們是否需要打破“人-物”二分的視角考慮如何對(duì)待潛在的道德主體。這種考量使得對(duì)具有潛在效應(yīng)科研活動(dòng)的倫理考量不再拘泥于是否滿足了傳統(tǒng)的“3R”原則。一方面提醒科研人員有必要提前關(guān)注并考慮制定相關(guān)的認(rèn)知評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，一方面同樣提出了倫理上需要更深入分析的問題，即在考慮這類造物將因科研干預(yù)發(fā)生性狀或機(jī)能的提升時(shí)，如何評(píng)價(jià)其道德地位。并非因?yàn)樗愃朴谝恢桓斆鞯摹昂铩倍煌谥侨硕艹馄淇赡芑驊?yīng)該參照人格人被對(duì)待的任何可能性。而對(duì)于這一問題的討論，至少需要澄清在人格、尊嚴(yán)與權(quán)利問題討論中，哪些屬于基于潛能而應(yīng)享有的人格尊嚴(yán)，哪些屬于基于人格尊嚴(yán)而應(yīng)得以發(fā)展的潛能。而對(duì)該理論問題的論述已難為本文所負(fù)擔(dān)，值得另行討論。

3 神經(jīng)嵌合體研究的必要性、合理性與初步建議

人類與非人物種神經(jīng)系統(tǒng)在一些性狀、結(jié)構(gòu)與功能方面相似，這使科研人員在一些情況下傾向于將含有人類神經(jīng)細(xì)胞或具備分化為人類神經(jīng)細(xì)胞潛能的干細(xì)胞整合入非人動(dòng)物體內(nèi)，構(gòu)建用以模擬人類神經(jīng)生理病理性狀的動(dòng)物嵌合體模型。如近年來科學(xué)家已在動(dòng)物中構(gòu)建出人類阿爾茲海默癥的神經(jīng)嵌合體模型[26]。

這類研究的合理性常訴諸于以下預(yù)設(shè)：一些未混入人類組織細(xì)胞的動(dòng)物無法或難以有效模擬人類生理或病理性狀，嵌合入人類組織細(xì)胞有助于提高上述動(dòng)物模型與人類性狀的相似度。越能有效模擬人類性狀的動(dòng)物模型越有助于提升動(dòng)物研究對(duì)人類的適用性，越有利于揭示人類生理病理機(jī)制，且若后續(xù)將計(jì)劃開展涉及人類受試者的臨床研究，臨床前動(dòng)物研究可外推性的提升有利于降低首次在人類受試者中開展臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)。

至此有必要對(duì)該類研究必要性及合理性的區(qū)別及聯(lián)系稍加總結(jié)。若溯源該類研究必要性的來源，類比于一般生物醫(yī)學(xué)研究，其源頭往往來自研究的科學(xué)價(jià)值與潛在社會(huì)價(jià)值。考慮到神經(jīng)嵌合體研究大多處于基礎(chǔ)階段，此處更側(cè)重于探討對(duì)其科學(xué)價(jià)值的可辯護(hù)性，而暫且不對(duì)難以預(yù)估的潛在社會(huì)價(jià)值予以分析，且科學(xué)價(jià)值的確定性是評(píng)價(jià)潛在社會(huì)價(jià)值的基礎(chǔ)。另需明確的是，不同于涉及人類受試者的科研倫理規(guī)范，對(duì)于以非人動(dòng)物為被試的基礎(chǔ)研究的普遍規(guī)范依然是其科學(xué)層面的必要性能夠?yàn)樵擃愴?xiàng)目的合理性提供擔(dān)保。

具有科學(xué)價(jià)值的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基本要求在于研究應(yīng)獲得確定性的知識(shí)，這類知識(shí)未必一定是之前未曾獲得的，重復(fù)性研究也將因?qū)κ状伟l(fā)現(xiàn)的再次確認(rèn)而具備科學(xué)價(jià)值；此處更強(qiáng)調(diào)如樣本量或試驗(yàn)設(shè)計(jì)中變量評(píng)測(cè)等的科學(xué)價(jià)值，而非科研誠(chéng)信角度的價(jià)值，雖然后者對(duì)于研究的合理性極其重要。然而，一味重復(fù)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)不僅浪費(fèi)人力物力，若先前的發(fā)現(xiàn)并不值得被再次驗(yàn)證，這類再次確定也將面臨實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理的質(zhì)疑。

若該類研究首次以確定性的方式獲得之前未曾獲得的新知識(shí)，其科學(xué)價(jià)值無疑將大大提升。但新知識(shí)本身是否能使得科學(xué)價(jià)值的增量成為該類研究必要性的充分條件，至少還需說明因研究所選對(duì)象而獲得研究結(jié)果的不可取代性。換言之，對(duì)于任何利用神經(jīng)嵌合體進(jìn)行新發(fā)現(xiàn)的嘗試，其必要性的說明不僅需考慮其科學(xué)價(jià)值層面的絕對(duì)增量，同樣需考慮因其所選動(dòng)物的獨(dú)特性而研究結(jié)果的不可取代。由此而言，不可取代性不僅是該類科研活動(dòng)倫理規(guī)范的必要考量，同時(shí)也是基于科學(xué)價(jià)值角度的考量。此外，研究的可外推性不僅涉及科學(xué)價(jià)值，還涉及潛在社會(huì)價(jià)值的評(píng)判，在此不做延展。

最后，以并不局限于細(xì)胞嵌合的視角，參照國(guó)內(nèi)外相關(guān)規(guī)范，上述分析有助于形成以下初步的建議。

審慎開展涉及將人類干細(xì)胞植入非人脊椎動(dòng)物原腸胚期的研究。涉及人類神經(jīng)組織、細(xì)胞及相關(guān)基因的跨物種研究，宜遵守以下行為規(guī)范：禁止將其他物種神經(jīng)組織或細(xì)胞植入人腦；審慎向非人動(dòng)物體內(nèi)植入人類類腦器官的跨物種研究；審慎開展涉及將人類細(xì)胞植入原腸胚階段后除嚙齒類以外哺乳動(dòng)物腦的跨物種研究；審慎開展在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中表達(dá)人類神經(jīng)相關(guān)基因的跨物種研究；審慎開展其他涉及在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中模擬人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的跨物種研究。

開展相關(guān)研究前，研究人員應(yīng)密切關(guān)注人類細(xì)胞、遺傳物質(zhì)在非人動(dòng)物體內(nèi)，尤其在非人動(dòng)物生殖與神經(jīng)系統(tǒng)中的分布與功能表達(dá)，操作前應(yīng)建立特定動(dòng)物數(shù)據(jù)的基線模型。應(yīng)盡量用小型研究確定被修飾動(dòng)物的改變，要不間斷地采集研究期間任何偏離基準(zhǔn)線的數(shù)據(jù)；宜考慮在相關(guān)動(dòng)物出生之前，先對(duì)其胎體神經(jīng)、生殖系統(tǒng)的變化進(jìn)行必要評(píng)估；涉及動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)、涉及人類干細(xì)胞或其衍生物研究的，需要對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行專門的認(rèn)知評(píng)估。上述研究宜嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理規(guī)范，研究結(jié)束后不得繼續(xù)繁育上述實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，并防范實(shí)驗(yàn)動(dòng)物逸散至實(shí)驗(yàn)室之外的自然環(huán)境中。