兒童Prader-Willi綜合征常見遠期并發(fā)癥表現形式的研究進展

周珍慧，馬秀偉，李秋平

(解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心兒科醫(yī)學部 a.超早產NICU科，b.出生缺陷防控關鍵技術國家工程實驗室，c.兒童器官功能衰竭北京市重點實驗室，d.神經發(fā)育科，北京 100700)

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndrome，PWS)又稱肌張力低下-智力障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征、小胖威利綜合征，系染色體印跡基因缺陷造成轉錄基因表達異常，進而導致復雜行為和發(fā)育表型的遺傳性疾病[1]。大部分PWS為散發(fā)病例，發(fā)病率為1/30 000～1/10 000[2]，其發(fā)病機制包括:①父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失(占65%～75%)；②母源性單親二倍體(占20%～30%)；③印跡缺陷(占1%～3%)；④父系染色體易位(占0.1%)[3]。PWS的臨床表現因年齡不同而存在較大差異。新生兒期以嚴重肌張力低下、吸吮障礙、特征性面容、外陰發(fā)育幼稚等為特點。隨著年齡的增長，PWS通常表現為肥胖、智力落后、強迫癥、易怒、社交功能障礙、性腺發(fā)育不良、生長激素缺乏以及脊柱畸形等，而下丘腦功能障礙與PWS的很多表現相關，包括食欲亢進、體溫不穩(wěn)定、睡眠呼吸紊亂、內分泌異常[4]。PWS遠期可進展為多系統(tǒng)受累，可累及內分泌、代謝、骨骼、生殖、神經精神系統(tǒng)等，且累及系統(tǒng)的表現形式多樣。其中，患者的病態(tài)性肥胖以及后期突出的行為和情緒問題、社交功能障礙等給社會和家庭帶來沉重負擔。目前不同學者從不同角度和方向對PWS受累系統(tǒng)進行了研究，現就兒童PWS的遠期并發(fā)癥表現形式予以綜述，以期提高臨床醫(yī)師對PWS的認識。

1 肥胖、內分泌代謝紊亂

肥胖是由能量攝入與能量消耗不平衡所致。在PWS的早期階段如果不嚴格限制食物攝入，患兒將出現食欲亢進。隨著對PWS自然病史了解的深入，學者已確定7個連續(xù)的營養(yǎng)和飲食行為階段[5]。不同階段表現形式可能不同：0階段發(fā)生在子宮內，胎兒活動減少和生長受限；1a階段是指喂養(yǎng)困難和無法正常生長時期(0～<9月齡)；1b階段為正常飲食、正常發(fā)育時期(9～<25月齡)；2a階段是指兒童體重增加而食欲無明顯變化時期(2.1～<4.5歲)，2b階段表現為食欲亢進和體重增加時期(4.5～<8歲)，第3階段表現為嚴重代謝綜合征、食欲持續(xù)亢進和危及生命的肥胖時期(8歲至成年)；部分患兒在成年期可能會表現出食欲不振、飽腹感，暴飲暴食減少或消失，此為第4階段[5]。PWS患者超重和肥胖的患病率為82%～98%[6]。目前PWS患者肥胖的可能機制包括下丘腦飽食控制通路中斷、調節(jié)食物攝入的激素水平改變以及基礎代謝率降低[7]，但肥胖的確切機制仍不清楚。

Ghrelin是一種內源性促生長激素釋放肽。研究表明，Ghrelin可調節(jié)內分泌、刺激食欲、促進體重增長，影響食欲和生長激素分泌，而生長激素水平在PWS中均存在異常，由此推斷肥胖的發(fā)生涉及Ghrelin水平的失調[6]。Ghrelin有酰化和非酰化兩種形式，酰化的生長素釋放肽(acylated ghrelin，AG)具有刺激食欲的作用，而非酰化的生長素釋放肽(unacylated ghrelin，UAG)是AG功能抑制劑，AG/UAG比值在維持體重平衡中起至關重要的作用。有研究探討PWS中AG和UAG水平與食欲亢進的關系發(fā)現，PWS患者體重過度增加與AG/UAG比值的升高有關[8]。

PWS與下丘腦-垂體激素缺乏癥有關[4]。程向登等[9]選取PWS患兒和同期進行健康查體的兒童，檢測兩組研究對象下丘腦-垂體-靶腺激素的水平及相關代謝指標，結果顯示PWS患兒存在生長激素缺乏、糖脂代謝異常，部分PWS患兒表現為中樞性甲狀腺功能低下。針對PWS患兒存在甲狀腺功能異常，有學者對PWS患兒的下丘腦-垂體-甲狀腺功能進行了研究，結果發(fā)現促甲狀腺激素釋放激素-促甲狀腺激素軸功能障礙在PWS嬰兒期即可存在，故建議在嬰兒出生后的頭3個月及每年進行甲狀腺功能減退癥的篩查[6]。有研究報道，PWS患兒中樞腎上腺皮質功能不全的患病率高達60%，尤其多發(fā)生于感染相關的應激期間[10]。

總之，PWS發(fā)生下丘腦垂體功能異常十分常見，除生長激素缺乏外，部分患兒可能合并有甲狀腺功能減退以及中樞性腎上腺皮質功能不全，同時也需要監(jiān)測患兒的肝腎功能以及血糖、血脂等代謝指標。PWS患兒在內分泌代謝紊亂方面也可能存在多臟器受累。

2 癲癇

PWS患者癲癇的發(fā)生率高于普通人群[11]。有學者對142例PWS患者進行研究發(fā)現，68%的患者首次癲癇發(fā)作發(fā)生在2歲前，且癲癇發(fā)作相對容易控制，而父源性染色體缺失組與母源性單親二倍體組癲癇發(fā)作次數比較差異無統(tǒng)計學意義，推斷癲癇發(fā)作頻率與PWS基因型無關[12]。但有研究指出，由父源性染色體缺失引起的PWS較由母源性單親二倍體引起的PWS更易發(fā)生癲癇[13]。這可能受患者中樞神經系統(tǒng)內γ-氨基丁酸受體亞基簇的影響，大部分癲癇發(fā)作發(fā)生在6歲前，但部分患者癲癇發(fā)作年齡可推遲到十幾歲。

Verrotti等[14]回顧性研究了38例PWS合并癲癇患者發(fā)現，最常見的癲癇發(fā)作類型為全面性強直陣攣發(fā)作，且存在腦部病變者癲癇發(fā)作較早，異常腦部病變的存在會影響抗癲癇藥物的治療反應，而無論有無腦部病變，經規(guī)范治療長期隨訪癲癇發(fā)作均有緩解趨勢。吳瓊等[15]的研究結果與Verrotti等[14]的研究結論類似，并進一步推斷遺傳類型為父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失的患兒更易發(fā)展為全面性癲癇，PWS合并癲癇患兒對單一抗癲癇藥物敏感,控制效果良好。也有學者認為，PWS患者癲癇的發(fā)生風險更高，其中大部分患有局灶性癲癇，只有少數患有全面性癲癇[16]。PWS患者的腦電圖檢查結果顯示存在多種腦電波異常，如多灶性和局灶性放電、彌漫性棘波等，可見PWS患者尚無特異性腦電圖特征。

PWS患者雖然易發(fā)生癲癇，但癲癇發(fā)作的表現形式不一，經過規(guī)范使用抗癲癇藥物后大部分癲癇控制良好。未來需要進行更大樣本量的隊列研究和薈萃分析以確定PWS患者的癲癇發(fā)作類型及與基因型的相關性。

3 行為及情緒問題

PWS是一種神經發(fā)育障礙性疾病，患兒可表現出社會適應困難、行為障礙、情緒功能失調等行為和情緒問題。PWS的不良行為包括暴飲暴食、活動少、睡眠不足、抓摳皮膚、強迫癥、固執(zhí)、脾氣暴躁、偷竊、情緒波動和破壞性行為等[13]，同時PWS患者還可表現出孤獨癥譜系障礙的行為[17]。青春期是PWS行為和情緒障礙發(fā)生的關鍵時期[1]。有學者對PWS患者進行神經心理學研究表明，母源性單親二倍體患者的孤獨癥癥狀較父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失患者顯著，表明母體表達的轉錄基因在孤獨癥譜系障礙癥候群的發(fā)病中起重要作用，支持染色體15q11～13上母系印跡基因過表達易患自閉癥的預測[18]。除孤獨癥譜系障礙外，PWS患者還易表現出各種不適應行為，且母源性單親二倍體患者的自我專注行為、溝通障礙、社交障礙的發(fā)生率高于父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失患者[19]。另有學者指出，母源性單親二倍體PWS患兒在成年后患精神疾病的風險較高[20]，且體質指數與強迫性行為和高度緊張等情緒呈負相關；與父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失PWS患者相比，母源性單親二倍體PWS患者在精神科住院治療的次數增加了2倍。

為更好地了解患者的精神病理特征，有研究者提出了一種基于認知、情緒和行為問題的PWS精神疾病模型，該模型基于所有PWS患者不同程度的特征和癥狀定義了4種精神病理學特征：基本型、沖動型、強迫型和精神病型，基因型對基本型和精神病型有影響(父源性染色體15q11～13區(qū)域缺失：基本型占70%，精神病型占9%；母源性單親二倍體：基本型占23%，精神病型占43%)，在性別上男性與沖動型呈正相關[21]。

5-羥色胺是中樞神經系統(tǒng)中的一種重要抑制性神經遞質，有研究顯示，PWS基因型與腦干5-羥色胺利用率存在關聯(lián)，母源性單親二倍體患者腦干5-羥色胺利用率降低[22]，這可能有助于解釋情感性精神病在母源性單親二倍體患者中的患病率更高。

4 骨骼異常

肌肉骨骼異常是PWS的一個普遍特征，包括韌帶松弛、脊柱側凸、下肢異常、髖關節(jié)發(fā)育不良、骨質疏松以及繼發(fā)于骨質疏松癥的骨折風險增加等。有研究指出，部分肌肉骨骼異常疾病彼此相關，如脊柱側彎與肢體畸形、后凸畸形、足部畸形或嚴重肢體畸形等有關[23]。PWS患兒骨骼改變的確切機制尚未明確，可能原因為青春期發(fā)育過程中性腺激素分泌不足導致的骨量峰值降低[24]。

PWS患兒表現出兩種類型的脊柱側凸，長節(jié)段C型脊柱側凸通常見于神經肌肉障礙導致張力減退的兒童，另一種類似于特發(fā)性脊柱側凸[25]。PWS幼兒主要表現為長節(jié)段C型脊柱側凸，與體重和體表面積比值較低有關，大齡兒童主要表現為特發(fā)性脊柱側凸[26]。對于PWS患兒應該在幼兒開始獨坐后開始篩查，并持續(xù)到骨骼發(fā)育成熟，建議4歲以下PWS患兒每年行X線片監(jiān)測[27]。

有學者研究發(fā)現，PWS脊柱側凸的發(fā)生率隨著年齡的增長而增加，且與是否使用生長激素治療無關[28]。van Bosse和Butler[27]發(fā)現，PWS女性患者脊柱側凸的發(fā)生風險高于男性。另有研究發(fā)現，脊柱側凸的患病率在11～15歲青少年中最高，中位年齡為13歲；就基因型而言，雖然神經和遺傳因素在脊柱側凸中起重要作用，但父源性染色體缺失與母源性單親二倍體患者脊柱側凸的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義[29]，尚未證明基因型與PWS患兒脊柱側凸相關。

可見，肌肉骨骼異常見于PWS患兒，且骨骼異常具有多樣性，患兒的起病年齡和骨骼異常特征表現不一，其中脊柱側凸在患兒中較為常見，但骨骼改變的具體機制及骨骼異常與基因型是否有關仍需進一步研究。故建議發(fā)生骨骼異常時應積極完善骨骼影像學檢查以獲取相應的干預措施。

5 睡眠呼吸障礙

PWS患兒的通氣控制功能易受到損害，特征性肥胖、肌張力低下、呼吸肌無力以及下丘腦功能障礙等可導致睡眠呼吸障礙，包括過度睡眠、繼發(fā)性發(fā)作性睡病、睡眠結構改變以及睡眠相關呼吸紊亂[30]。PWS患兒的睡眠相關呼吸紊亂包括阻塞性睡眠呼吸暫停、中樞性睡眠呼吸暫停和低通氣綜合征[31]。PWS患兒睡眠中呼吸障礙的發(fā)生率較高。有研究對PWS患者進行夜間多導睡眠監(jiān)測發(fā)現，其睡眠呼吸暫停的患病率較高，且睡眠呼吸障礙隨體質指數的增加而增加，同時PWS患者的快速動眼睡眠潛伏期縮短[32]。此外，由肥胖、肌無力或脊柱側凸引起的限制性肺病是PWS中與睡眠相關的低氧血癥和通氣不足的危險因素[33]。

除阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)生率高外，PWS患兒的睡眠問題還包括中樞性睡眠呼吸暫停[34]，表現為白天過度嗜睡，短暫性動眼睡眠發(fā)作潛伏期較長，夜間睡眠質量差，睡眠結構改變等。其中，年齡<2歲的PWS嬰幼兒以中樞性睡眠呼吸暫停居多，而年齡>2歲的PWS患兒以阻塞性睡眠呼吸暫停最常見[30,35]。中樞性睡眠呼吸暫停患病率較高的原因尚不清楚，但其在PWS嬰兒中普遍存在，可能與中樞通氣控制中心成熟延遲或異常的呼吸暫停閾值有關；2歲以后因PWS患兒開始暴飲暴食以及肥胖等，中樞性睡眠呼吸暫停轉變?yōu)橐宰枞运吆粑鼤和橹鞯乃吆粑蓙y[35]。

PWS患兒在睡眠和清醒時對高碳酸血癥和缺氧的反應降低，這將加重任何原因引起的睡眠相關通氣不足[33]。睡眠相關呼吸紊亂是PWS患兒常見的并發(fā)癥，在不同的年齡段所表現出來的睡眠相關呼吸紊亂的表現形式及特點不同，隨著肥胖程度的加重患兒更易發(fā)生睡眠呼吸暫停，建議積極對PWS患兒特別是伴有睡眠時打鼾的人群進行睡眠呼吸監(jiān)測，以便及時干預、緩解癥狀。

6 性腺、發(fā)育異常

PWS患兒會出現生殖器發(fā)育不全和性腺成熟延遲或不完全，而下丘腦功能障礙是下丘腦-垂體-性腺軸紊亂的主要原因[36]。生殖器異常和青春期發(fā)育異常是PWS的常見癥狀，男性患者可早期發(fā)現，但女性患者很難早期發(fā)現。亦有罕見的性早熟病例被報道[37]。

PWS的兒童通常有性腺機能減退的體征[38]，患兒出生時普遍存在性腺發(fā)育不良。有學者對PWS患兒的臨床特征進行分析，發(fā)現所有患兒出生時均存在外生殖器發(fā)育不全[39]。性腺功能減退導致生殖器功能低下和青春期早期停止是PWS的主要特征，但性腺功能減退的嚴重程度不同[40]：部分患兒無青春期發(fā)育，而有些患兒可能出現性腺發(fā)育延遲或停滯，出生時可能會檢測到不同程度的生殖器發(fā)育不全，女性可能有小陰唇或陰蒂發(fā)育不良，男性通常患有單側或雙側隱睪、陰囊發(fā)育不良、小陰莖等。

在青少年男性PWS中，促性腺激素和睪丸激素水平降低，考慮存在原發(fā)性腺功能低下[41]。性腺功能減退可能與下丘腦垂體功能低下有關。性腺功能減退癥的臨床表現存在性別差異，且男性較女性更明顯，部分男性患者進入成年期仍無青春期發(fā)育的體征[36]。總之，性腺發(fā)育不良是PWS患者的重要特征，出生時表現為外生殖器發(fā)育不良，隨著年齡增長存在不同程度的青春發(fā)育延遲或不發(fā)育。

7 小 結

PWS是一種遺傳性多系統(tǒng)功能障礙性疾病，需正確對待及積極處理。隨著精準醫(yī)學研究的深入、臨床診療水平的提高以及分子遺傳學技術的發(fā)展，PWS的早期診斷率明顯提高，使PWS早期治療和改善預后成為可能。對于確診的PWS患者，建議對飲食進行嚴格管理，并進行適量的運動，目前生長激素療法已被證實對PWS有一定的治療效果，但需密切監(jiān)測治療過程中出現的不良反應。未來需繼續(xù)深入研究，針對不同PWS患者給予相對應、多系統(tǒng)的全面治療，采用多方面的綜合管理，以期改善患者的預后，提高患者的生存質量。