吸入麻醉藥在中樞神經系統作用的研究進展

張雪衛,傅強

(解放軍總醫院第一醫學中心麻醉科，北京100089)

1842年乙醚作為吸入麻醉藥首次使用[1]，發展至今，吸入麻醉藥作為全身麻醉的常規用藥已在臨床實踐中得到廣泛應用。圍手術期吸入麻醉藥公認的作用包括使患者意識喪失、遺忘以及鎮痛，部分學者還認為其具有松弛肌肉、減弱外科手術對心血管系統刺激的作用[2]。因此，單一吸入麻醉藥可為外科手術患者提供充分的全身麻醉。此外，吸入麻醉藥還具有起效快、患者蘇醒快且平穩的特點，在現代醫療器械快速發展的前提下，吸入麻醉藥的使用也更為便捷，對吸入麻醉藥的濃度可進行精確的監測和調控。目前國際上使用的吸入麻醉藥主要有異氟烷、七氟烷和地氟烷等。吸入麻醉藥除具有麻醉特性外，也可對神經細胞造成損傷，具有一定程度的神經毒性[3]。但有研究認為，吸入麻醉藥對中樞神經系統具有保護作用[4-5]。現就吸入麻醉藥對中樞神經系統作用的研究進展進行綜述。

1 吸入麻醉藥的神經保護作用

吸入麻醉藥可能對腦缺血有保護作用，在基礎研究中吸入麻醉藥的保護作用確切，其機制涉及多個方面：①吸入麻醉藥可降低腦代謝率，延長腦組織對缺血的耐受時間，從而發揮神經保護作用；②谷氨酸過度興奮所誘發的神經元損傷是缺血性腦損傷的主要機制，吸入麻醉藥可通過抑制谷氨酸受體的活性降低谷氨酸的神經毒性[6-7]；③細胞內鈣離子水平的升高在缺血性腦損傷中也有重要作用，吸入麻醉藥可通過調節細胞內鈣離子的水平發揮神經保護效應[8]。目前關于吸入麻醉藥保護腦缺血、腦損傷的機制正在研究中。

1.1吸入麻醉藥對腦缺血期的神經保護作用 早在1963年就有研究表明環丙烷可增強大腦對短暫頸動脈阻塞缺血的耐受性，該研究首次報道了吸入麻醉藥環丙烷具有神經保護效應[9]。此后大量動物實驗報道了吸入麻醉藥的神經保護作用[10-11]。20世紀90年代，人們發現嚙齒類動物的腦細胞缺血壞死是一個動態過程，可延續至腦缺血后2周，由此認為長期的腦保護效應較短期保護效應更為重要[12]。為了評估吸入麻醉藥對腦缺血后腦神經的長期保護效應，有研究建立了永久性缺血的大鼠大腦中動脈栓塞模型，該研究將缺血大鼠隨機分為空白對照組和1.5倍最小肺泡有效濃度異氟烷組，結果顯示，腦缺血期1.5倍最小肺泡有效濃度異氟烷組大鼠腦梗死容積小于空白對照組，但只在缺血后2 d差異有統計學意義，14 d時兩組比較差異無統計學意義[13]。該結果提示異氟烷只有短期的神經保護效應，而無長期的保護效應。而另有研究顯示，在腦缺血的50 min或80 min給予成年大鼠1.4%～1.8%最小肺泡有效濃度的異氟烷，術后14 d和28 d相較戊巴比妥鈉麻醉仍可減少腦梗死容積，改善大鼠神經行為學功能[14]。該結果有利地支持了異氟烷可誘導長期的神經保護效應的結論。以上兩個研究的主要區別在于前期實驗是永久性結扎同側頸總動脈，導致腦組織長期低灌注，造成慢性缺血性損傷；第二個實驗只是暫時地阻斷頸總動脈。因此，永久性腦缺血損傷和短暫性腦缺血損傷模型的差異性可能是導致不同結論的主要原因。

1.2吸入麻醉藥預處理對缺血性腦損傷的神經保護作用 “缺血預處理”的概念于1986年被首次提出[15]。缺血預處理即在長時間的缺血前給予短時間的缺血性干預，這種短暫的缺血性干預可減輕后續長期缺血所造成的致死性損傷。吸入麻醉藥可在多種器官中模擬缺血預處理效應，而對缺血預處理誘導的神經保護作用也是目前吸入麻醉藥神經保護作用領域研究的熱點[16]。有研究認為，七氟烷預處理可能通過抑制miR-181a以及促進X染色體連鎖凋亡抑制蛋白表達，進而在體內外對腦缺血再灌注損傷產生保護作用[17]。有文獻報道，吸入麻醉藥預處理的神經保護作用具有濃度相關性，如2%的異氟烷表現出的神經保護作用較其他濃度的異氟烷更顯著[18]。有研究顯示，吸入麻醉藥預處理對大腦和脊髓均有神經保護作用，這種保護作用主要表現在改善新生及成年動物的長期神經行為學評分方面[19-20]。

1.3吸入麻醉藥后處理對缺血性腦損傷的神經保護作用 2003年“缺血性后處理”概念被首次提出，描述為在缺血期后的再灌注早期階段給予短時間的缺血性刺激所誘導的保護作用[21]。由于這種保護作用的實施不需要預測是否發生嚴重的腦缺血損傷，后處理更適用于臨床研究。后治療/后處理是臨床實踐的常規治療手段，因為大部分患者是在疾病發生后才尋求醫療救助。

有文獻報道，七氟烷的神經保護作用與防御自由基誘導的氧化應激和抑制細胞凋亡有關[22]。此外，文獻證實吸入麻醉藥后處理可誘導神經保護作用[23]，通常這種保護作用需要在再灌注1 h內給予吸入麻醉藥處理。研究顯示，在異氟烷、七氟烷和地氟烷的臨床相關濃度下暴露30～60 min即可產生保護作用[18,24]。目前吸入麻醉藥后處理產生的神經保護作用在腦缺血損傷小鼠模型中得到證實[25]。Zhang等[26]研究發現，異氟烷后處理可通過激活Wnt/β聯蛋白信號通路減輕腦缺血再灌注損傷，該信號通路可能是吸入麻醉藥后處理保護缺血性腦損傷的作用機制之一。Hoffman等[27]對開顱手術患者進行研究發現在大腦動脈阻斷期應用地氟烷者腦區域氧飽和度的維持優于應用硫噴妥鈉者,但由于樣本量較小，該研究未提供術后患者的神經行為學數據。

在臨床前模型和臨床試驗中，吸入麻醉藥誘導預處理已顯示出心臟和腦保護作用[11,28]，且除某些特定特征外，吸入麻醉藥預處理誘導的心肌細胞和神經元保護作用的分子機制極為相似[29]。在臨床實踐中應用吸入麻醉預處理可能是一種有前景的心臟和神經保護策略。

2 吸入麻醉藥的神經毒性作用

近年來有研究認為吸入麻醉藥具有神經毒性作用，可導致動物長期認知功能障礙[30-31]。根據目前的研究結果，吸入麻醉藥誘導的神經毒性作用主要由以下3個因素決定。①暴露時期：吸入麻醉藥的神經毒性很大程度上取決于暴露時期，處于“腦發育爆發期”的神經元最易受損[32]。“腦發育爆發期”的具體時間因物種不同差異較大。對于人類而言，該階段是指孕期的最后3個月至出生后的3年內。突觸發生的高峰期在同一物種的不同腦區和神經元類型之間也有較大差異。吸入麻醉藥對成年動物的影響分為青壯年和老年兩個時期。對青壯年動物的影響報道差異性較大，有學者認為吸入麻醉藥可改善動物的認知功能[33]，但有學者認為可導致認知功能損傷[34]，有報道認為吸入麻醉藥對青壯年動物的認知功能無影響[35]。對老年嚙齒類動物(≥18月齡)的研究顯示，吸入麻醉藥可不同程度地影響認知功能[36]。②暴露時長：吸入麻醉藥誘導的細胞凋亡與暴露時程的關系已在離體和在體實驗中得到驗證[37]。單一劑量的麻醉藥并不直接誘導細胞凋亡或影響神經細胞發育和分化，但吸入麻醉藥的反復使用或暴露時間較長則會增加神經元細胞凋亡[38]。目前動物腦內細胞的死亡與認知功能障礙的因果關系尚無定論。③暴露濃度：動物研究表明，吸入麻醉藥的神經毒性具有濃度依賴性，麻醉藥的濃度越高，對神經系統發育過程中的細胞分化和突觸發生的損害越嚴重[39]。

目前對吸入麻醉藥誘導的神經毒性作用機制的研究主要集中于誘導細胞凋亡[40]。細胞凋亡在中樞神經系統發育過程中扮演重要角色，腦發育期間有50%～70%的神經祖細胞和神經元發生凋亡[41]。在體和離體實驗已證實，吸入麻醉藥可通過內源性和外源性凋亡通路誘導神經元凋亡[42]。麻醉藥誘導的細胞凋亡并非程序內的細胞死亡，而是額外的細胞凋亡。其次，吸入麻醉藥的神經毒性主要影響神經系統的發育過程，如細胞分化、神經再生、突觸發生、神經網絡形成等[43]。有研究發現，新生小鼠(14 d)和幼年大鼠(60 d)每日暴露于異氟烷35 min，持續4 d后可顯著影響幼年動物的記憶功能，且隨著年齡的增長，該損傷效應更加明顯[44]。這種記憶功能障礙與海馬神經干細胞減少以及神經炎癥損傷相關[44]。

3 吸入麻醉藥的臨床研究

吸入麻醉藥自19世紀中葉開始應用于外科手術，隨著吸入麻醉藥的多樣化以及麻醉機和監控設備的普及，吸入麻醉藥的臨床應用越來越廣泛，但其作用部位和作用機制仍在探索中。

3.1與吸入麻醉藥神經保護作用相關的臨床研究 在臨床實踐中使用揮發性麻醉預處理可能是一種有前景的心臟和神經保護策略。Michenfelder等[45]回顧性分析了1972—1985年2 010例頸動脈剝脫術患者的腦電圖和臨界腦血流量數據，結果顯示，使用異氟烷麻醉的患者臨界腦血流量(患者在3 min頸動脈阻斷期內發生同側缺血性腦電圖改變時的血流量)低于使用氟烷麻醉的患者，且腦電圖標記的腦缺血的發生率也較低。因氟烷麻醉患者的臨界腦血流與無麻醉狀態時腦缺血時腦電圖改變的腦血流幾乎無差異[20 ml/100(g·min)比22 ml/100 (g·min)]，提示異氟烷對頸動脈阻斷期腦組織有保護效應[45]。Xu等[46]研究發現，1.5%和2%異氟烷后處理對新生大鼠具有神經保護作用，異氟烷后處理對新生大鼠缺氧/缺血誘導的腦損傷的有效時間窗為缺氧/缺血后0～6 h。這種保護機制可能是異氟烷通過抑制谷氨酸受體2表達，進而抑制海馬α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異唑丙酸受體介導的神經元死亡。

雖然有研究表明吸入麻醉藥可在腦缺血期發揮神經保護作用[47]，但目前尚無前瞻性的隨機化臨床試驗證實這種保護效應。未來仍需進行大規模、長期、更精確控制的臨床試驗，以證實使用吸入麻醉藥后能否對人類中樞神經系統產生保護作用。

3.2與吸入麻醉藥神經毒性作用相關的臨床研究 臨床上關于吸入麻醉藥神經毒性的研究分為三類：吸入麻醉藥與成年患者術后認知功能下降、吸入麻醉藥與成年阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)、吸入麻醉藥與幼兒學習記憶障礙。約10%的老年患者在非心臟手術后3個月內發生術后認知功能障礙，而同年齡段同一時期未手術者僅約4%的患者表現認知功能下降[48]。研究發現，行局部麻醉手術的患者與行全身麻醉手術的患者術后認知功能障礙的發生率比較差異無統計學意義[49]。另一項研究顯示，接受腹部手術或下肢手術治療的患者采用異氟烷麻醉術后認知功能障礙的發生率顯著高于使用地氟烷麻醉的患者[50]。

有回顧性研究分析了麻醉和外科手術與AD患病率的相關性。大部分研究認為麻醉和外科手術與AD發病率并無關[51-52]，但有研究認為麻醉和外科手術可能導致AD進展[4,53]。研究顯示，50歲前經歷麻醉者發生AD的時間較50歲后經歷麻醉者提前[54]；另一項研究顯示，行冠狀動脈旁路移植術的患者AD發生率高于經皮血管成形術患者[55]。冠狀動脈旁路移植術是在全身麻醉狀態下進行的大型手術，而經皮血管成形術則是在局部麻醉狀態下實施。提示全身麻醉和手術可能在AD的進展中發揮一定作用。

目前關于單純暴露于全身麻醉和手術影響患兒學習和記憶功能的相關研究較少。但有研究顯示，全身麻醉下行多種手術可增加患兒學習障礙的發生風險[56]。大部分研究認為，幼兒在早期接受麻醉或手術與認知和行為障礙進展無關，且在麻醉狀態下進行手術的患兒，無法評估認知或行為障礙是由麻醉引起還是由手術引起[57-58]。有學者比較了行全身麻醉和手術與未行麻醉和手術的雙胞胎兒童發現，全身麻醉和手術與學習障礙之間并無關聯，該試驗摒除了多種混雜因素，如基因背景、社會經濟條件，認為單獨使用吸入麻醉藥并不會導致幼兒發生學習障礙[59]。有研究采用大體評定量表比較了不同麻醉方式行腹股溝疝修補術術后患兒的神經認知情況，手術和麻醉平均持續時間<1 h，結果顯示，七氟烷全身麻醉組、清醒的腰椎麻醉組、清醒的硬膜外麻醉組患兒在2、6、8歲時的認知評分比較差異無統計學意義；在語言、運動、社交、情緒和適應行為等方面比較差異也無統計學意義；5歲時進行全量智商測試證實，韋氏學齡前和小學智力量表的全量智商比較差異無統計學意義[60]。

目前吸入麻醉藥的神經毒性作用只在動物研究中得到證實，在臨床研究中尚未得出吸入麻醉藥具有神經毒性的結論，且吸入麻醉藥神經毒性作用的驗證更加困難。盡管從外科手術患者中可能獲得一些神經毒性反應的數據，但尚不能將這種毒性反應單純地歸結為手術因素或麻醉因素。同樣，也不能在非手術患者中驗證吸入麻醉藥的神經保護作用。

4 小 結

目前吸入麻醉藥具有神經保護和神經毒性兩種效應，吸入麻醉藥預處理或后處理誘導的神經保護作用通常在暴露時間<1 h時發生，短時間暴露一般不會引發顯著的細胞死亡[61]。離體和在體實驗證實，吸入麻醉藥導致腦神經細胞死亡的最短暴露時間為2 h，但一般認為毒性反應在暴露時間>4 h時才可顯現[37,62]。吸入麻醉藥神經保護和神經毒性作用與暴露時間密切相關，臨床麻醉醫師需認真權衡吸入麻醉藥的利弊。吸入麻醉藥在神經保護和神經毒性之間可能存在“共同通路”或共同機制，對這一通路的不同調節水平可能決定著神經保護和神經毒性的轉化。深入研究吸入麻醉藥是否會劑量和時間依賴性地誘發神經毒性反應和神經保護作用，將有助于為外科手術患者提供安全、高效的麻醉方案。