橋本甲狀腺炎合并甲狀腺乳頭狀癌關(guān)系的研究進(jìn)展

周夢林，張燕

作者單位： 315000 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（周夢林）；中國科學(xué)院寧波華美醫(yī)院（張燕）

橋本甲狀腺炎（HT）是一種好發(fā)于女性的常見的特異性自身免疫性甲狀腺炎癥，其病理特點(diǎn)是甲狀腺組織內(nèi)廣泛的彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤、纖維化及實(shí)質(zhì)性的萎縮。HT 起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)大多為甲狀腺彌漫性腫大伴頸部局部腫塊及獲得性甲狀腺功能減低，極少數(shù)出現(xiàn)頸部疼痛等不適。甲狀腺癌（TC）是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的頭頸部惡性腫瘤，其中最常見的病理類型是甲狀腺乳頭狀癌（PTC），發(fā)病率約占所有TC 的90%[1]，絕大多數(shù)PTC 進(jìn)展緩慢，惡性程度低，預(yù)后良好，常見于年輕女性。PTC 臨床主要表現(xiàn)為頸部甲狀腺區(qū)域出現(xiàn)質(zhì)硬無疼痛感腫塊，腫塊生長較緩慢，可伴有淋巴結(jié)腫大、聲音嘶啞、咯血、呼吸不暢及吞咽困難等轉(zhuǎn)移癥狀。近年HT與PTC發(fā)病率逐年增高，HT合并PTC 的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢，兩者之間的關(guān)系也是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。本文主要就HT 合并PTC 的流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療和預(yù)后等方面做一綜述。

1 流行病學(xué)特征

2010年Michels 等[2]報(bào)道普通人群中HT 的年發(fā)病率為0.3‰～1.5‰，男女比例約1∶7，這一數(shù)據(jù)主要是依據(jù)術(shù)后病理報(bào)告作出的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。若依據(jù)甲狀腺功能檢查結(jié)果中甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）及過氧化物酶抗體（TPOAb）等結(jié)果作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，HT的發(fā)病率顯著提高，高達(dá)46‰[3]。在1955年Dailey 等[4]首次提出HT與PTC之間存在一定的相關(guān)性，認(rèn)為HT 可能會誘發(fā)TC。當(dāng)時(shí)臨床上對于HT 合并PTC 的數(shù)量較為少見，此后隨著檢查技術(shù)水平的提高，兩者合并的病例報(bào)道數(shù)量日益增多，一些學(xué)者通過大量回顧性研究分析后支持兩者的相關(guān)性。但不同報(bào)道之間發(fā)病率差異較大，國外報(bào)道為0.5%～22.3%[5]，國內(nèi)報(bào)道為12.0%～15.0%[6]。筆者認(rèn)為其主要原因可能有：不同種族或不同地區(qū)之間存在不同的發(fā)病率差異；其次PTC腫塊周圍局灶性淋巴結(jié)反應(yīng)誤診為HT合并PTC，或者遺漏了一些HT伴發(fā)的微小癌灶或隱匿癌。目前研究的爭論點(diǎn)在于HT 與PTC 的發(fā)生是否具有一定的相關(guān)性，而大量的文獻(xiàn)陸續(xù)報(bào)道兩者發(fā)病有一定的相關(guān)性。2017年Resende 等[7]對多個(gè)國家調(diào)查結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，在5 312例HT 患者中有9.03%伴有PTC，而對于31 708例正常人群的PTC 發(fā)生率約7.05%，其結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），HT 組PTC 癌變率高于非HT 組；同時(shí)女性HT患PTC的發(fā)生率高于男性（2.9 倍）。該研究也發(fā)現(xiàn)在11 155例PTC 患者中HT 的發(fā)病率為18.9%，而正常人群HT 發(fā)病率為8.23%，PTC 患者并發(fā)HT 的比例明顯高于正常人群（P＜0.05）；且女性PTC患者伴發(fā)HT是男性的4.8 倍。有大量回顧性文獻(xiàn)表明，對比甲狀腺其他類型的疾病，HT 伴發(fā)PTC的比例相對較高。有學(xué)者報(bào)道，HT 并發(fā)PTC的發(fā)生率為40.5%，而良性結(jié)節(jié)伴發(fā)PTC的發(fā)生率為21%，其他類型TC伴發(fā)PTC 的發(fā)生率7.9%，三者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）[8-9]；這表明HT 伴發(fā)PTC的比例明顯高于甲狀腺良性疾病及其他類型TC。同時(shí)對PTC 患者手術(shù)后的病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)PTC 合并HT 的發(fā)生率相對較高。

2 發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于HT合并PTC的發(fā)病機(jī)制并不明確，從發(fā)病機(jī)制方面闡述，兩者的相互關(guān)系主要流行的說法有以下三種學(xué)說。

2.1 癌前病變學(xué)說 作為一種自身免疫性炎性疾病，HT可能是PTC的癌前病變。在多種因素的作用下，機(jī)體對甲狀腺組織失去免疫耐受，導(dǎo)致自身抗原的暴露，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤，通過長期慢性炎癥浸潤的刺激，誘導(dǎo)甲狀腺濾泡細(xì)胞發(fā)生分子基因改變，從而通過炎癥致癌的機(jī)制介導(dǎo)癌變的發(fā)生。HT 和PTC 存在共同的分子基因改變，包括RET/PTC重排、磷脂酰肌醇3-羥基激酶（PI3K）/AKT通路異常激活、細(xì)胞角蛋白19（CK19）異常高表達(dá)及BRAF V600E 基因突變等。

2.1.1 RET 基因 位于第10 號染色體的原癌基因，編碼跨膜受體酪氨酸蛋白激酶。RET 基因中酪氨酸激酶編碼區(qū)與其他多種異源基因的5'-末端融合，形成RET/PTC 嵌合基因，激活其編碼的酪氨酸激酶，異常激活下游RET/PTC-RASBRAF 信號通路，從而啟動(dòng)了絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）級聯(lián)反應(yīng)。MAPK通路參與細(xì)胞的生長、增殖、遷移和分化調(diào)節(jié)[10]，細(xì)胞異常增殖分化進(jìn)而誘導(dǎo)癌變的發(fā)生。RET/PTC 基因重排幾乎只存在于PTC 中，是PTC 的分子標(biāo)志物，同時(shí)也存在于部分HT 的不典型結(jié)節(jié)的濾泡細(xì)胞中，可能RET/PTC 重排的發(fā)生是炎癥或腫瘤進(jìn)展的早期改變[11]，這提示其可能與兩者之間的相關(guān)性機(jī)制有關(guān)。

2.1.2 PI3K/AKT PI3K/AKT 是一種能被多種細(xì)胞外信號激活的廣泛分布的脂質(zhì)蛋白激酶[12]。當(dāng)受到如生長因子、細(xì)胞因子及激素等細(xì)胞外信號刺激后，PI3K 被激活，導(dǎo)致AKT 磷酸化，PI3K/AKT 通路異常激活，磷酸化的蛋白激酶B（p-Akt）傳遞抑制促凋亡信號，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致癌變的發(fā)生[13]。P13K/AKT通路激活增加與多種腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，如甲狀腺癌、直腸癌及卵巢癌。同時(shí)在HT、PTC、HT 合并PTC 的乳頭狀癌細(xì)胞中可出現(xiàn)PI3K/AKT信號通路的高表達(dá)，而在正常甲狀腺組織中未見其表達(dá)[14]，且對比單純性PTC，PTC合并HT 的PI3K/AKT 通路表達(dá)呈較高水平，可能因?yàn)镠T 的慢性炎癥導(dǎo)致PI3K/AKT通路激活增加。這提示P13K/AKT 通路可能在HT 合并PTC 這兩種密切相關(guān)的疾病中起重要作用。

2.1.3 CK19 CK19 是由KRT19 基因編碼的一種低分子量細(xì)胞角蛋白，主要作用是維持細(xì)胞的完整性，參與信號傳遞及細(xì)胞凋亡。在PTC 中CK19 通常呈特異性高水平表達(dá)，是診斷PTC 的良好腫瘤標(biāo)志物，而在正常甲狀腺組織或其他甲狀疾病中大部分處于沉默狀態(tài)或局部表達(dá)[15]，但在HT 內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤周圍甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞同樣呈陽性。這提示HT出現(xiàn)不典型細(xì)胞伴CK19 高表達(dá)時(shí)可作為PTC 的癌前病變[16]。在HT 的長期慢性炎癥刺激下，部分甲狀腺濾泡上皮可能會出現(xiàn)增生、再生、嗜酸細(xì)胞化生和不典型增生，并最終導(dǎo)致PTC 的發(fā)生。

2.1.4 BRAF V600E 基因 BRAF 基因是編碼B型有絲分裂原激活的蛋白依賴性激酶的RAF 基因家族成員中的原癌基因，最常見的突變類型是 BRAF V600E，導(dǎo) 致 RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)激活，促進(jìn)細(xì)胞的生長、增殖和分化，在PTC 的發(fā)生、生長及進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用[17]。BRAF V600E 突變在PTC 中的發(fā)生率高達(dá)60.6%[18]，同時(shí)也有研究表明BRAF V600E 與PTC 臨床病理特征的侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺外侵犯及復(fù)發(fā)有密切相關(guān)性[19]，PTC 伴BRAF V600E 的患者會出現(xiàn)更高的侵襲性和較差的預(yù)后，故BRAF V600E 可作為預(yù)測PTC 預(yù)后的重要分子標(biāo)志物。有研究發(fā)現(xiàn)在HT 中也存在BRAF V600E 基因突變[20]，但其他甲狀腺病變的BRAF V600E基因突變發(fā)生率極低。這提示HT 與PTC 存在著共同的BRAF V600E 分子學(xué)發(fā)病機(jī)制，說明BRAF V600E 基因突變可能促進(jìn)HT 向PTC 轉(zhuǎn)化，HT 可能是PTC 的癌前病變階段。

2.2 免疫學(xué)說 HT的自身免疫作用導(dǎo)致體內(nèi)出現(xiàn)大量TPOAb 及TgAb 等自身抗體，隨之大量淋巴細(xì)胞浸潤及甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞。有文獻(xiàn)報(bào)道在HT 合并PTC 病理組織中發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤重的甲狀腺間質(zhì)部位更容易發(fā)生癌變，而且在癌變部位發(fā)現(xiàn)大量的樹突狀細(xì)胞（DC）浸潤[21-22]。這提示PTC 的發(fā)生可能與HT 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)相關(guān)，免疫反應(yīng)作用的增強(qiáng)可能在HT 向PTC轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要作用。目前，有學(xué)者認(rèn)為HT的發(fā)病機(jī)制最開始于對TPO及Tg 等特異性抗原的識別，以及伴隨著DC 等抗原呈遞細(xì)胞的浸潤。DC 對特異性抗原進(jìn)行加工并將抗原的信息呈遞給CD8+T 殺傷細(xì)胞，致使其活化后形成細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL），通過其細(xì)胞毒性作用造成免疫殺傷，而使得甲狀腺細(xì)胞死亡，后續(xù)甲狀腺特異性免疫應(yīng)答反應(yīng)增強(qiáng)，淋巴結(jié)細(xì)胞廣泛浸潤，機(jī)體的免疫監(jiān)視功能減弱或免疫豁免，隨之甲狀腺濾泡上皮出現(xiàn)不能抑制的增殖異常，易導(dǎo)致原癌基因發(fā)生突變，HT 出現(xiàn)癌變[23]。同時(shí)DC 誘導(dǎo)化為CD4+T 輔助細(xì)胞分化為Th1 細(xì)胞，產(chǎn)生Th細(xì)胞失衡現(xiàn)象，Th1 細(xì)胞通過釋放趨化因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)炎癥的發(fā)生[24]；從而促進(jìn)免疫疾病的出現(xiàn)，而Th2 細(xì)胞的作用是抑制免疫疾病的出現(xiàn)，Th1 細(xì)胞數(shù)量增加，超過Th2 細(xì)胞，這兩種細(xì)胞比例出現(xiàn)失衡，最終導(dǎo)致免疫疾病HT 的發(fā)生[25]。同時(shí)，在PTC 中DC 通過誘導(dǎo)CD4+T 細(xì)胞異常分化來介導(dǎo)PTC 的免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[26]。DCs 通過呈遞抗原作用誘導(dǎo)自身免疫，導(dǎo)致HT 的發(fā)生，隨著自身免疫作用的增強(qiáng)，導(dǎo)致原癌基因發(fā)生突變和CD4+T的異常分化，最終使得HT發(fā)生癌變。這一系列過程提示DCs 在HT 發(fā)生癌變過程中起重要作用。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）通過免疫應(yīng)答充分抑制CD4+T 淋巴細(xì)胞中Th1 細(xì)胞亞群的活化增殖[27]，從而在細(xì)胞外維穩(wěn)中發(fā)揮重要免疫抑制作用，但HT 患者的Tregs 淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，且免疫調(diào)節(jié)的抑制功能低下，促使自身免疫T 細(xì)胞活化增強(qiáng)，Th1 細(xì)胞逐漸增多，產(chǎn)生免疫失衡，促使PTC的發(fā)生[28]，這可能是另一個(gè)HT 發(fā)生癌變的原因。目前關(guān)于HT合并PTC之間的免疫關(guān)系并未有一個(gè)完美的解釋，可能是由于HT的長期自身特異性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致PTC 的發(fā)生，或是PTC 中存在的抗腫瘤免疫性作用，促進(jìn)HT 等自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2.3 內(nèi)分泌學(xué)說 高水平的促甲狀腺激素（TSH）表達(dá)在PTC 合并HT 的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位。患者因HT 介導(dǎo)自身免疫作用導(dǎo)致甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞破壞，彌漫性炎性細(xì)胞浸潤組織，導(dǎo)致甲狀腺激素釋放不足，引起甲狀腺功能減退，通過負(fù)反饋軸刺激腺垂體分泌TSH升高，血液中高水平TSH 長期過度刺激使得甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞異常增生活躍，促使HT 的癌變，導(dǎo)致PTC 的發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道HT 患者中血TPOAb 及TGAb 濃度越高，TSH 濃度越高[29]。在HT 合并PTC 患者中血TSH 處于高水平[30]，且TSH 的高水平表達(dá)是PTC 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[31]，這均提示HT 促進(jìn)PTC 的發(fā)生存在有內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。

2.4 共同致病因素學(xué)說 碘是人體不可或缺的重要微量元素，同時(shí)其與甲狀腺多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，異常碘攝入量能引起甲狀腺疾病的發(fā)生。高碘是HT和TC相同的危險(xiǎn)因素[32-33]，同時(shí)其也與PTC 的發(fā)生有相關(guān)性[34]。有研究表明碘與甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，低碘攝入地區(qū)的HT 發(fā)病率要明顯低于正常攝碘區(qū)和高碘攝入?yún)^(qū)[35]。其可能發(fā)病的機(jī)制有：（1）高碘損傷甲狀腺濾泡細(xì)胞；（2）高碘使致病性T 淋巴細(xì)胞數(shù)量升高；（3）高碘提高免疫細(xì)胞攻擊性，同時(shí)增加吞噬細(xì)胞的吞噬功能；（4）高碘誘導(dǎo)自身免疫作用的發(fā)生及腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致PTC 的發(fā)生。因此高碘與HT 合并PTC 關(guān)系密切。

此外，放射暴露與HT 及PTC 的發(fā)生密切相關(guān)，臨床上可有頭頸部放療史的HT 及PTC 的患者。且在發(fā)生過核電站泄露事件地區(qū)的兒童HT與PTC發(fā)病率明顯升高，這提示HT 與PTC 的發(fā)病可能源自相同的致病因素，也有可能放射暴露是HT 發(fā)生癌變的影響因素[36]。

3 預(yù)后

目前，大部分研究報(bào)道支持HT 合并PTC 的腫瘤病灶傾向于多灶性、瘤體較小、不易發(fā)生包膜侵犯、較少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這提示HT 對PTC 而言是一個(gè)保護(hù)因素[37]。Moon 等[38]對71 篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)HT能降低PTC的惡性程度，其表現(xiàn)為合并HT 組腫瘤的局部包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)明顯少于非HT組，這表明HT合并PTC 具有更早期的臨床分期，更低的復(fù)發(fā)率。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，HT 合并PTC相比較于非HT 的PTC，具有更低的BRAF V600E突變率[39]，這提示HT合并PTC 具有更好的預(yù)后。但有部分學(xué)者提出不同觀點(diǎn)，Ye 等[8]研究發(fā)現(xiàn)HT 能提高患者患TC 的概率，但HT 與TC 包膜侵犯、淋巴結(jié)及血管轉(zhuǎn)移等侵襲性惡性特征并未有顯著的相關(guān)性。另一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示HT與PTC的復(fù)發(fā)無明顯的相關(guān)性[40]。因此，HT 對于PTC 預(yù)后的影響目前仍存在爭議。

4 小結(jié)

HT 與PTC 并發(fā)可能是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過程，多種機(jī)制同時(shí)發(fā)揮作用。本文從免疫、內(nèi)分泌、基因及環(huán)境等致病因素方面進(jìn)行了闡述，兩者關(guān)系密切，相關(guān)性雖逐漸明朗，但仍還有其他不確定因素。目前，兩者的相關(guān)性仍未得到明確的結(jié)論，兩者在形成機(jī)制上的關(guān)系仍未有明確的定論，具體的分子機(jī)制和信號通路仍不明確，HT 對PTC 發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的影響存在多種可能性，有待臨床研究與基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，需要進(jìn)一步深入研究來明確HT 與PTC 間的相關(guān)性及作用機(jī)制，以期將來更好地在臨床工作中預(yù)防HT 合并PTC的發(fā)生及指導(dǎo)HT 合并PTC 的診治。