CSCO非小細胞肺癌診療指南(2021版)解讀

邵楚楚, 王婉瑩, 任勝祥

(1. 同濟大學醫學院，上海 200092； 2. 同濟大學附屬上海市肺科醫院腫瘤科，上海 200433)

肺癌是我國發病率和病死率最高的惡性腫瘤，多數患者確診時已屬晚期，預后常不佳。肺癌在組織病理學上主要分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)，其中，非小細胞肺癌約占所有肺癌病例的85%左右，是導致肺癌發病和死亡的主要病理類型。近期，中國臨床腫瘤學會(CSCO)基于國內外研究成果和學會組織專家意見頒布了2021版非小細胞肺癌診療指南，該指南是2020年指南的修訂版本，在分子分型、早/中期可手術NSCLC、局部晚期NSCLC、Ⅳ期驅動基因陽性及陰性NSCLC、Ⅳ期孤立性轉移NSCLC的治療等方面進行了更新，由于其涉及內容廣，本文擬對該指南更新作一解讀與評述，供大家參考。

1 分子分型

隨著肺癌致癌驅動基因的相繼確定，國內外多項研究表明靶向治療藥物大大改善攜帶相應驅動基因的NSCLC患者的預后，延長生存期[1-3]。肺癌的分型也由過去單純的病理組織學分類，進一步細分為基于驅動基因的分子亞型。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因敏感突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)融合或c-ros癌基因1(c-ros oncogene 1, ROS1)融合的晚期NSCLC靶向治療的療效與分子分型的關系已經在臨床實踐中得到充分證實，2020版指南將EGFR、ALK、ROS1作為病理學分子檢測的Ⅰ級推薦。隨著基因檢測技術，尤其是二代測序(next generation sequencing, NGS)技術的發展，除常見驅動基因變異以外，越來越多的罕見基因變異也被檢測到并在臨床得到應用。RET融合是肺癌罕見驅動基因之一，在NSCLC中的發生率約1.4%～2.5%，常見于不吸煙的年輕人群。2021年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上ARROW Ⅰ/Ⅱ研究結果顯示RET高選擇性抑制劑普拉替尼治療RET融合陽性NSCLC患者療效顯著，且國家藥品監督管理局(NMPA)已批準普拉替尼用于NSCLC臨床治療。基于這些背景，2021版指南對RET融合檢測進行了更新，對于不可手術的Ⅲ期及Ⅳ期NSCLC患者，RET融合檢測上升至與EGFR、ALK、ROS1基因檢測并行的Ⅰ級推薦。此外，在EGFR突變檢測方面，四項針對EGFR突變型NSCLC患者術后給予EGFR-TKI治療的研究(ADJUVANT、EVAN、EVIDENCE和ADURA研究)[4-7]均證實了靶向治療作為輔助治療的可行性，因此2021版指南將Ⅱ～ⅢA期NSCLC術后患者EGFR突變檢測從Ⅱ級推薦上升到Ⅰ級推薦。

2 早中期可手術NSCLC

肺葉切除、縱膈淋巴結切除術是目前早中期肺癌患者常用有效手術方式。雖然肺癌早診及手術是實現早中期肺癌的治愈性手段，但仍有近一半早期患者、超過四分之三的Ⅲ期患者在術后5年內復發。隨著現代醫療的不斷進步，對于確診了EGFR基因突變陽性的早中期肺癌患者而言，輔助靶向治療的出現，為中國早中期肺癌患者長期高質量生存帶來了新希望。為此，2021版指南新增了“ⅡA、ⅡB及ⅢA期EGFR敏感突變陽性患者根治性術后奧希替尼(輔助化療后)或埃克替尼輔助治療”作為Ⅰ級推薦。ADAURA研究結果顯示，奧希替尼治療ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽性且接受完全切除術非小細胞肺癌患者有顯著的無病生存期(disease free survival, DFS)獲益，達到主要研究終點和關鍵的次要研究終點[7]。ⅠB～ⅢA期患者的DFS風險比(hazard ration, HR)值達到史無前例的0.16，疾病進展或死亡風險降低84%，基于ADAURA研究的陽性結果，甲磺酸奧希替尼片于2021年獲得NMPA批準，用于具有EGFR突變的NSCLC患者腫瘤切除術后的輔助治療，NCCN指南也將奧希替尼列為輔助治療的推薦方案中。與此同時，EVIDENCE研究是首個國產原研EGFR-TKI開展的多中心、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究[6]，對比埃克替尼與標準輔助化療在Ⅱ～ⅢA期伴EGFR突變NSCLC完全切除術后輔助治療的療效與安全性，結果顯示埃克替尼術后輔助治療中位DFS為47.0個月，標準輔助化療組中位DFS為22.1個月，即術后輔助靶向治療顯著地延長了患者無病生存期，且安全性更優。基于EVIDENCE研究的陽性結果,埃克替尼于2021年獲NMPA批準，用于Ⅱ～ⅢA期EGFR突變NSCLC患者腫瘤切除術后輔助治療。

3 局部晚期NSCLC

Ⅲ期不可切除NSCLC患者既往的標準治療方案是含鉑雙藥為基礎的同步放化療，但獲益有限。PACIFIC研究是一項針對不可手術切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化療后，予以PD-L1抑制劑度伐利尤單抗鞏固治療對比安慰劑的Ⅲ期隨機對照研究[8]。2018年公布的生存數據顯示，和安慰劑對照組相比，度伐利尤單抗治療組具有更優的2年生存率。基于PACIFIC研究結果，度伐利尤單抗在國內獲批Ⅲ期不可切除NSCLC放化療后鞏固治療適應證并納入2020年CSCO指南推薦。2021年ASCO會議公布了度伐利尤單抗鞏固治療組的5年總體生存率(42.9%)，顯著高于對照組(33.4%)，提示同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療可達到持續生存獲益。

4 Ⅳ期驅動基因陽性NSCLC

近年來，隨著腫瘤治療手段的迅速發展，NSCLC的治療已進入精準治療時代，晚期肺癌也從傳統單一的放、化療轉變為靶向、免疫、局部治療聯合放化療的綜合治療模式。靶向治療是在腫瘤分子分型基礎上，針對特異性驅動基因改變，選擇相應人群進行靶向驅動基因的針對性治療。2021版指南針對Ⅳ期驅動基因陽性NSCLC的治療進行了多方面的更新補充，主要體現在以下幾個部分。

4.1 EGFR突變NSCLC

EGFR突變是NSCLC中最常見的驅動基因改變，約40%～50%的亞裔人群肺腺癌患者攜帶有EGFR突變。對于EGFR陽性患者，服用EGFR-KTI類藥物可顯著延長生存期，根據藥物結合特點和作用位點的不同可分為第一代、第二代和第三代EGFR-TKI。第一代EGFR-TKI可逆性抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，代表性藥物為吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。第二代EGFR-TKI不可逆的抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，同時對ERBB家族的其它成員產生抑制作用，代表性藥物為達克替尼和阿法替尼。第三代EGFR-TKI的特點是對一、二代藥物的常見耐藥靶點EGFR 20外顯子T790M突變有效，且更易透過血腦屏障，代表性藥物為奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼。

2020版CSCO指南指出，對于Ⅳ期EGFR敏感突變NSCLC患者，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼可作為一線治療的Ⅰ級推薦。而隨著AENEAS研究[9]和APOLLO研究[10]數據的公布，中國原研三代EGFR-TKI阿美替尼在EGFR敏感突變局晚或晚期NSCLC的一線及后線治療中均展現出了優異療效，目前阿美替尼已獲NMPA批準二線適應證，2021版指南將阿美替尼上調至Ⅰ級推薦用于存在T790M突變的經一代或二代EGFR-TKI治療失敗的晚期NSCLC二線治療。由于阿美替尼尚未獲批NSCLC一線適應證，故2021版指南將其新增為EGFR敏感突變一線治療的Ⅱ級推薦。伏美替尼也是國產原研的第三代EGFR-TKI藥物，2020年ASCO大會公布了其在EGFR突變的進展期NSCLC一二代EGFR-TKIs耐藥后的ⅡB期臨床研究結果[11]，顯示客觀緩解率(objective response rate, ORR)為74%，疾病控制率(disease control rate, DCR)為94%，中位無進展生存期(progression-free survival, PFS)達9.6個月，并對中樞神經系統轉移患者表現出良好療效，也于2021年獲批適應證并作為新版指南中EGFR敏感突變后線治療的Ⅱ級推薦。此外，2021版指南對阿帕替尼聯合吉非替尼一線治療晚期EGFR突變的ACTIVE研究也更新了文字描述，顯示抗血管生成藥物聯合TKI方案可以進一步提升患者獲益[12]。

EGFR 20號外顯子插入突變約占所有EGFR突變的4%～10%，是EGFR突變中的罕見突變類型，此類患者通常對EGFR-TKIs治療不敏感，目前尚無公認的靶向治療方法，預后較差。CHRYSALIS Ⅰ期臨床研究顯示埃萬妥單抗(Amivantamab)治療EGFR 20號外顯子插入突變局部晚期或轉移性NSCLC的中位PFS為8.3個月，總體生存期達22.8個月[13]。基于此，2021年美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)正式批準Amivantamab上市，用于含鉑化療進展后的EGFR外顯子20插入突變NSCLC，但國內尚未獲批上市，因此2021版指南將其納入Ⅲ級推薦。

4.2 ALK融合NSCLC

ALK作為肺癌發生發展重要的驅動基因，以EML4-ALK融合變異為最常見的類型，約占總體肺癌的3%～5%。2021版指南在ALK融合陽性晚期NSCLC治療中，新增塞瑞替尼為一線治療Ⅰ級推薦，勞拉替尼為一線治療Ⅲ級推薦，新增恩沙替尼作為后線治療Ⅱ級推薦。塞瑞替尼和恩沙替尼均為第二代ALK-TKIs，Ⅲ期臨床研究ASCEND-4[14]發現，在未經治療的ALK陽性NSCLC患者中，與標準化療組相比，塞瑞替尼單藥一線方案可顯著延長患者中位PFS(16.6個月vs8.1個月)。但塞瑞替尼采用750 mg空腹給藥的用藥方式時胃腸道不良反應明顯,為解決這一問題，ASCEND-8 Ⅰ期臨床研究[15]結果顯示，在塞瑞替尼450 mg隨餐劑量下，藥物的胃腸道毒性明顯降低，且ORR與750 mg空腹患者相當，患者的治療依從性得到了顯著提升。塞瑞替尼已于2020年獲NMPA批準，用于ALK陽性的晚期NSCLC患者的一線治療，但目前ALK陽性的晚期NSCLC患者一線治療仍優先推薦使用阿來替尼。國產恩沙替尼在Ⅱ期臨床研究中的結果顯示，克唑替尼進展后ALK陽性的NSCLC患者使用恩沙替尼的ORR為52%，中位PFS達9.6個月，因此恩沙替尼獲批NMPA二線適應證并納入2021版指南推薦[16]。第三代ALK-TKI勞拉替尼于2018年由FDA批準上市，用于一/二代TKI治療失敗的ALK陽性NSCLC后線治療，在舊版指南中作為ALK陽性NSCLC后線治療的Ⅲ級推薦。2021年Ⅲ期CROWN研究結果[17]顯示，與克唑替尼組相比，勞拉替尼組一線治療初治ALK融合NSCLC患者的PFS顯著延長，總體ORR和顱內緩解率升高并將疾病進展或死亡風險降低了72%。基于此，勞拉替尼于2021年獲美國FDA批準，將適應證擴大到晚期ALK陽性NSCLC患者的一線治療。目前勞拉替尼在國內尚未獲批上市，故2021版指南僅將其新增為ALK陽性NSCLC一線治療的Ⅲ級推薦。

4.3 BRAF V600E突變NSCLC

BRAF基因是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(ARAF，BRAF，CRAF)RAF家族成員之一，已在多種腫瘤類型中被發現。BRAF突變在NSCLC中發生率為1%～3%，最常見的突變為V600E，多發生于吸煙肺癌患者。一項達拉非尼聯合曲美替尼或達拉非尼一線治療BRAF V600E突變晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究[18](BRF 113928)結果顯示ORR為64%，中位PFS 10.9個月，中位緩解持續時間(duration of response, DOR)10.4個月。FDA已批準達拉非尼聯合曲美替尼用于BRAF V600E突變轉移性NSCLC的一線治療，故舊版指南將達拉非尼聯合曲美替尼納為BRAF V600E突變NSCLC一線治療的Ⅲ級推薦。2020年NMPA批準了達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF V600E突變黑色素瘤，該治療方案藥物可及，但未批NSCLC一線適應證，因此2021版指南將其從Ⅲ級推薦更新至Ⅱ級推薦。

4.4 MET 14號外顯子跳躍突變NSCLC

MET 14號外顯子跳躍突變發生于約3%～4%的NSCLC患者，既往研究顯示MET 14號外顯子跳躍突變不與EGFR、ALK等其他驅動基因共存，提示其代表一種獨立的腫瘤驅動基因。目前針對MET 14外顯子跳躍突變的晚期NSCLC，Capmatinib、Tepotinib及賽沃替尼均展現出不俗的臨床療效，2021版指南就以上三種藥的相關研究成果也作出相應更新。Ⅱ期臨床研究GEOMETRY mono-1[19]結果顯示Capmatinib對初治MET14號外顯子跳躍突變患者ORR為68%，DOR超過12個月的患者比例為47%；經治療患者的ORR為41%，DOR超過12個月的患者比例為32%。此外另一項VISION研究[20]也揭示了Tepotinib治療含MET外顯子14跳躍突變的晚期NSCLC的有效性和安全性。基于兩項臨床研究的陽性結果，Capmatinib和Tepotinib于2020年分別在日本和美國獲批上市，但在國內未獲批準上市，因此2021版指南將Capmatinib和Tepotinib更新為MET exon14跳躍突變NSCLC一線及后線治療的Ⅲ級推薦。此外，賽沃替尼作為國內自主研發的MET抑制劑，Ⅱ期臨床研究[21]數據顯示，獨立評審委員會(independent review committee, IRC)評估的ORR為49.2%，DCR為93.4%。2021年NMPA已批準賽沃替尼用于治療含鉑化療后疾病進展或不耐受標準含鉑化療的、具有MET 14號外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，故新版指南將其更新為后線治療Ⅱ級推薦。

4.5 RET融合NSCLC

RET基因融合通常出現在1%～2% NSCLC患者中，以KIF5B-RET融合最為常見。近年來，多種高選擇性RET抑制劑研發成功并相繼上市，為RET融合NSCLC患者帶來新的曙光。普拉替尼即一種針對RET靶點的高選擇性抑制劑，ARROW研究結果顯示，普拉替尼在初治和經治RET融合陽性NSCLC患者中均顯示出臨床獲益，在安全性方面，普拉替尼整體耐受性良好，大部分不良事件為1～2級[22]。基于ARROW研究陽性結果，普拉替尼于2021年被NMPA批準上市，用于既往接受過含鉑化療的RET融合陽性晚期NSCLC患者，但由于該研究為單臂Ⅱ期臨床研究，2021版指南將其更新至后線治療Ⅱ級推薦。此外，LIBRETTO-001研究也探索了Selpercatinib在RET融合患者中的療效及安全性，結果顯示不論是初治，還是經治，合并腦轉移的RET融合陽性NSCLC患者中，Selpercatinib的治療均顯示了具有臨床意義的緩解和持續的抗腫瘤活性[23]。FDA已批準Selpercatinib用于RET融合陽性一線及后線治療，但其在國內未獲批上市，因此2021版指南將其更新為一線及后線治療Ⅲ級推薦。

4.6 KRAS突變NSCLC

KRAS屬于RAS蛋白家族成員，以KRAS G12C突變位點最為常見，約13～15%的非鱗狀NSCLC患者攜帶KRAS G12C突變。由于其與GTP的高親和力，針對KRAS靶點的曲美替尼、考比替尼等藥物試驗均以失敗告終。KRAS一度被認為是不可成藥的靶點，直至Sotorasib的問世。Sotorasib是一種小分子特異性不可逆的KRAS G12C抑制劑，CodeBreaK 100 Ⅱ期臨床研究[24]入組了KRAS G12C突變標準治療失敗的NSCLC患者，顯示Sotorasib治療患者的ORR為37.1%，DCR為80.6%，中位PFS為6.8個月。2021年FDA已批準Sororasib上市，用于攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者的后線治療，但其在國內尚未上市，因此2021版指南將其更新為KRAS突變NSCLC后線治療的Ⅲ級推薦。值得注意的是，KRAS G12C抑制劑MRTX849在KRAS G12C突變的晚期NSCLC中也顯示出了良好的抗腫瘤活性，并獲FDA突破性療法認定。

4.7 HER2突變NSCLC

HER2突變也是肺癌的驅動基因之一，作為ERBB/HER家族中一種酪氨酸激酶受體，HER2高表達的腫瘤表現出較強的轉移能力和侵襲能力，對化療的敏感性也較差，預后常不佳。在NSCLC中，HER2基因突變主要表現為基因擴增和突變。而針對HER2突變的晚期NSCLC，吡咯替尼作為一種泛ErbB-TKI藥物，能夠同時抑制EGFR/HER1、HER2和HER4。國內關于吡咯替尼治療HER2突變型鉑類化療后的晚期肺腺癌的Ⅱ期臨床研究[25]結果顯示，經IRC評估的ORR為30.0%，中位PFS為6.9個月，中位OS為14.4個月，且安全性良好。NMPA已批準吡咯替尼聯合卡培他濱應用于HER2陽性晚期乳腺癌，但尚未批NSCLC適應證，因此2021版指南將其新增為HER2突變NSCLC后線治療的Ⅲ級推薦。此外，HER2的抗體偶聯藥物如DS-8201，TDM-1等在HER2突變的晚期NSCLC也顯示出了良好的抗腫瘤活性和臨床應用價值。

5 Ⅳ期無驅動基因的NSCLC

5.1 Ⅳ期無驅動基因的非鱗癌NSCLC

無驅動基因，PS評分0～1分的非鱗癌NSCLC患者一線經典方案為含鉑雙藥化療。首個在中國人群開展的貝伐珠單抗Ⅲ期臨床研究——BEYOND研究[26]結果表明: 貝伐珠單抗聯合化療可為晚期NSCLC患者帶來明顯的生存獲益。2018年NMPA已批準貝伐珠單抗聯合化療作為一線治療方案。隨后國內多個貝伐珠單抗類似物也陸續成功上市。

近年來，以程序性死亡受體1(programmed cell death-1, PD-1)或程序性死亡受體-配體1(prog-rammed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制劑為主的免疫治療取得歷史性突破，使得無驅動基因NSCLC患者進入免疫治療新時代。免疫單藥首先在PD-L1高表達人群中證明療效。KEYNOTE 024研究證實在PD-L1≥50%人群中，帕博利珠單抗與標準化療相比顯著改善患者的總生存時間[27]。隨后KEYNOTE 042研究將帕博利珠單抗的適應證擴大到PD-L1≥1%的人群[28]。Ⅲ期臨床研究IMpower110結果顯示，對比化療，阿替利珠單抗顯著改善PD-L1高表達(TC≥50%或IC≥10%)的野生型Ⅳ期NSCLC患者的PFS和OS[29]。2021年NMPA批準阿替利珠單抗用于PD-L1 TC≥50%或IC≥10%的EGFR/ALK陰性的轉移性NSCLC一線單藥治療，因此2021版指南新增“阿替利珠單抗(限PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)”作為Ⅰ級推薦。

為了擴大免疫治療的獲益人群，多種免疫聯合治療策略在無論PD-L1表達水平的所有人群中進行探索。免疫聯合化療方案首先取得重大突破，成為標準一線治療方案。根據KEYNOTE 189研究顯著生存獲益結果，NMPA最先批準帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類的一線適應證[30]。除此之外，CAMEL研究[31]、ORIENT-11研究[32]、RATIONALE304研究[33]分別顯示我國自主研發的PD-1單抗卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、替雷利珠單抗聯合培美曲塞+鉑類相比于單純化療獲益顯著，且均被NMPA批準適用于EGFR/ALK陰性的晚期非鱗癌NSCLC的一線治療，因此2021版指南上調“培美曲塞+鉑類聯合卡瑞利珠單抗”推薦等級至Ⅰ級推薦，新增“培美曲塞+鉑類聯合信迪利單抗/替雷利珠單抗”作為Ⅰ級推薦。IMpower130研究顯示，阿替利珠單抗聯合化療一線治療無EGFR及ALK突變的晚期NSCLC患者，相比于單純化療可顯著延長患者的PFS和OS[34]，FDA已批準白蛋白紫杉醇+卡鉑聯合阿替利珠單抗的一線適應證，由于NMPA僅批準阿替利珠單抗上市，阿替利珠單抗聯合化療方案尚未獲批，因此該方案僅作為一線治療Ⅱ級推薦。

IMpower150研究是首個免疫聯合抗血管及化療的Ⅲ期研究，結果顯示阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及化療相比于貝伐珠單抗聯合化療可以改善患者的PFS和OS[35]。“阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗及紫杉醇+卡鉑”已被FDA批準作為一線可選擇的治療方案，然而尚未獲得NMPA批準，因此該方案僅作為Ⅱ級推薦。PD-1/PD-L1和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)是目前最重要的兩個免疫靶點。雙免疫聯合治療(PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑)一線治療也報道了陽性結果。CheckMate-9LA研究顯示納武利尤單抗+伊匹木單抗+2個周期的培美曲塞+鉑類化療相比于化療組顯示出顯著臨床獲益[36]。2020年FDA據此研究批準該方案的一線適應證，但NMPA暫未批準，因此2021版指南新增“納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合兩周期培美曲塞+鉑類作為Ⅲ級推薦。CheckMate-227研究[37]顯示納武利尤單抗聯合伊匹木單抗在PD-L1腫瘤細胞陽性比例分數(tumor proportion score, TPS)≥1%人群中取得陽性結果，然而KEYNOTE-598研究結果顯示在PD-L1 TPS≥50%的人群，雙免疫聯合治療相比單藥治療不僅不能提高療效而且毒性更大。這提示對于PD-L1高表達人群，雙免疫聯合治療可能并不是一種合適的治療策略，未來需要更多證據支持CheckMate-227研究方案的療效，因此新指南暫時未將其列入推薦。

PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療已成為NSCLC(包括鱗癌和非鱗癌)二線治療新標準。根據CheckMate-078研究[38]，納武利尤單抗成為第一個獲NMPA批準二線適應證的免疫藥物。隨后KEYNOTE-010研究[39]和OAK研究[40]分別證實帕博利珠單抗(限PD-L1 TPS≥1%)和阿替利珠單抗在二線治療中的療效。我國自主研發的PD-1單抗替雷利珠單抗對比多西他賽二線/三線治療局部晚期或者轉移性NSCLC的RATIONALE 303 Ⅲ期臨床研究結果顯示，替雷利珠單抗組相比化療組顯著延長總生存時間[41]。替雷利珠單抗國內尚未獲批二線適應證，2021版指南二線治療新增“替雷利珠單抗”作為Ⅱ級推薦。

5.2 Ⅳ期無驅動基因的鱗癌NSCLC

驅動基因陰性、PS評分0～1分的Ⅳ期肺鱗癌的一線經典治療方案是含鉑雙藥化療。除順鉑、卡鉑外，奈達鉑聯合多西他賽方案是晚期肺鱗癌的一種治療選擇。

隨著免疫治療在臨床應用中的突破，PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療也已成為Ⅳ期肺鱗癌的一線標準治療方案。同Ⅳ期無驅動基因的非鱗癌NSCLC部分，帕博利珠單抗免疫單藥適用于PD-L1 TPS≥1%肺鱗癌患者，新指南增加“阿替利珠單抗”適用于PD-L1高表達人群(PD-L1 TC≥50%或IC≥10%)。免疫聯合化療方面，基于KEYNOTE-407研究[42]，NMPA已批準帕博利珠單抗聯合卡鉑及紫杉醇(或白蛋白結合型紫杉醇)用于肺鱗癌的一線治療。隨后RATIONALE 307研究[43]取得陽性結果，我國原研藥替雷利珠單抗聯合紫杉醇/白蛋白紫杉醇也獲批一線適應證，故2021版指南新增“紫杉醇/白蛋白紫杉醇+鉑類聯合替雷利珠單抗”作為Ⅰ級推薦。CameL-sq研究[44]結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑相比于化療組無進展生存期顯著獲益，但該方案尚未獲批適應證，因此2021年版指南新增“紫杉醇+鉑類聯合卡瑞利珠單抗”作為Ⅱ級推薦。我國自主研發的PD-1單抗信迪利單抗聯合吉西他濱和鉑類對比化療一線治療晚期鱗狀NSCLC的ORIENT-12研究[45]也取得陽性結果，2021年NMPA批準“信迪利單抗聯合吉西他濱和鉑類”一線適應證，2021年版指南將其納入Ⅰ級推薦。雙免疫聯合治療方面，同Ⅳ期無驅動基因的非鱗癌NSCLC部分，新增“納武利尤單抗和伊匹木單抗聯合兩周期紫杉醇+鉑類”作為Ⅲ級推薦。

PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療已成為肺鱗癌二線治療新標準。同Ⅳ期無驅動基因的非鱗癌NSCLC部分，肺鱗癌二線治療免疫單藥可用帕博利珠單抗(限PD-L1 TPS≥1%)、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗。一項評估信迪利單抗對比多西他賽用于晚期或轉移性鱗狀NSCLC二線治療有效性和安全性的Ⅲ期臨床研究ORIENT-3提示信迪利單抗也可作為肺鱗癌二線治療可選方案[46]。但信迪利單抗在國內尚未獲批肺癌二線治療適應證，2021年版指南新增其Ⅱ級推薦。

6 Ⅳ期孤立性轉移NSCLC

針對孤立腦或腎上腺轉移NSCLC的治療部分2021版指南暫未更新。寡轉移是指介于局限期與廣泛性轉移之間的過渡狀態。對寡轉移患者實施全身治療合并積極的局部治療能夠使患者在生存期上獲益。系統性全身治療聯合局部治療腦或腎上腺轉移灶(手術或立體定向放射外科/立體定向放療/體部立體定向放療)是治療寡轉移的主要手段。針對孤立骨轉移NSCLC的治療部分，2021版指南新增“地舒單抗”為晚期肺癌骨轉移治療新選擇。雙膦酸鹽作為肺癌骨治療經典藥物能明顯降低肺癌骨轉移患者的骨相關不良事件發生率。有研究表明地舒單抗較雙磷酸鹽骨相關不良事件的風險降低且更好改善晚期肺癌骨轉移患者生存[47-48]。2020年NMPA已批準地舒單抗用于預防實體瘤骨轉移及多發性骨髓瘤引起的骨相關事件。新指南增加其成為晚期肺癌骨轉移治療新選擇。

7 展 望

CSCO肺癌指南兼顧公正性、科學性、時效性每年進行更新修訂，作為權威指南獲得廣泛關注。CSCO肺癌指南充分結合國內外研究進展和我國國情，區別于NCCN指南制定出充分體現“中國特色”的診療方案。肺癌的治療從傳統放化療模式發展成現在包括抗血管生成、靶向及免疫的精準治療模式。新指南更新多種針對驅動基因陽性NSCLC患者靶向藥物及針對無驅動基因NSCLC患者國產原研免疫藥物治療策略。越來越多國產原研藥寫入指南，彰顯我國研究者和中國制藥企業的研究創新能力。未來期望中國肺癌研究有更多自己的創新數據，有力推動和引領國產原研藥走向世界舞臺。