肺栓塞產婦臨床高危因素及生物指標分析

車榮華， 裴錦丹， 萬 盛， 李 花， 花曉琳

(同濟大學附屬第一婦嬰保健院產科,上海 201204)

肺栓塞(pulmonary embolism, PE)是發達國家孕產婦死亡的主要原因[1]。近幾年來，在我國孕產婦死亡的主要原因是產后出血，但特別在發達地區(如上海)，已經對產后大出血有了成熟的預防和救治流程。隨著我國經濟的快速發展、高齡孕婦及輔助生殖的增加，PE也成為了中國孕產婦死亡的主要原因之一。妊娠是血栓栓塞發生的一個獲得性和獨立的危險因素。PE的臨床癥狀往往不典型，單純依據臨床癥狀來診斷較為困難。D-二聚體是肺栓塞疑診相關檢查的首選指標，但常規D-二聚體的閾值不適用于孕產婦，且缺乏特異性，尤其是在妊娠期肺栓塞的診斷中，有待尋找特異的D-二聚體閾值來協助診斷。目前CT肺動脈血管造影(computer tomography pulmonary angiography, CTPA)被認為是診斷肺栓塞的金標準，為了減少PE的風險，對于臨床癥狀可疑或D-二聚體高的患者，同濟大學附屬第一婦嬰保健院進行了相應的CTPA檢查。本文針對本院因臨床懷疑發生PE風險而進行CTPA檢查的孕產婦病例做了回顧性研究，為幫助早期診斷和臨床管理PE提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月—2021年1月在同濟大學附屬第一婦嬰保健院收治的疑似診斷肺栓塞并行CTPA的582例患者的臨床資料，其中確診PE的孕產婦共87例，作為PE組，495例排除PE的孕產婦作為對照組。納入標準: (1) 主訴胸悶憋氣伴低氧血癥、胸痛、咯血、呼吸困難、突發暈厥，下肢腫脹等臨床表現或實驗室檢查血漿D-二聚體>3 mg/L(產后第2天)，懷疑肺栓塞者；(2) 入組患者均行CTPA檢查，過程規范且圖像清晰者；(3) 既往孕前無靜脈血栓栓塞病史及家族史；(4) 所行檢查均征得患者或家屬的知情同意。排除標準: 診斷模糊、臨床資料不完整及既往有靜脈血栓栓塞病史本次妊娠無復發者。肺栓塞診斷依據2019年歐洲心臟病學會聯合歐洲呼吸學會“急性肺栓塞的診斷和管理指南”的疾病診斷標準[2]。

1.2 研究方法

收集患者的病歷資料，對其一般情況、臨床表現、實驗室檢查、影像學資料、診治經過及預后進行回顧性分析比較。

1.2.1 觀察指標 (1) 一般臨床特征指標: 年齡、身高、分娩前體質量、分娩前體質量指數(body mass index, BMI)、孕次、產次、內外科合并癥、產科并發癥、分娩孕周及分娩方式、癥狀及治療情況；(2) 實驗室指標如血氣分析、血脂、血常規、同型半胱氨酸、D-二聚體及凝血功能；(3) 輔助檢查: 下肢血管彩色超聲、心電圖、超聲心動圖、CTPA等。

1.2.2 危險因素分析評估及相應的治療 參考2015年英國皇家婦產科醫師協會(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG)發布的《降低妊娠期及產褥期靜脈血栓栓塞癥風險的診療指南》[3]中列舉的危險因素進行分析，并進行妊娠相關的VTE風險評分及分級、低分子肝素藥物預防抗凝治療。若在產前階段評分≥4分，應考慮自早孕期起開始預防血栓；評分=3分者，應考慮孕28周開始預防血栓形成。在產后階段若評分≥2分的產婦應在產后第1天開始預防血栓。一旦發現血栓即開始治療劑量的抗凝治療，持續產后6周～3個月。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般情況比較

PE組和對照組在年齡、孕次、產次、分娩孕周、身高、分娩前體質量和BMI、產前產后血栓評分等方面上平均水平差異無統計學意義(P>0.05)，且在產前開始和產后開始抗凝治療上，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，PE組無死亡。但在產前開始使用低分子肝素中有21例雙胎，其中非PE組20例(95.2%)，PE組1例(4.8%)，且兩者間差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組病例一般情況比較

2.2 兩組病例的實驗室指標比較

對PE和非PE產婦的生物標志物水平進行測定。PE組產后第2天血腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、總膽固醇、載脂蛋白B的平均水平明顯高于非PE組，且差異有統計學意義(P<0.05)，而孕晚期及產后第2天的D-二聚體平均水平在兩組之間差異沒有統計學意義(P>0.05)，平均纖維蛋白原水平、平均同型半胱氨酸水平、及其他生物標志物的平均水平在兩組之間差異也沒有統計學意義(P>0.05)。

2.3 危險因素單因素分析

對于危險因素進行單因素分析結果顯示: 兩組中均無既往靜脈血栓病史，其中高齡(年齡≥35歲)、肥胖(BMI≥30 kg/m2)、靜脈曲張、內外科合并癥、產次≥3次、死胎、選擇剖宮產、急診剖宮產、子癇前期、孕前糖尿病、妊娠期糖尿病、產褥期感染、輸血、早產、胎兒生長受限、產前血栓評分及產后血栓評分等17個變量兩組差異無統計學意義(P>0.05),而輔助生殖、多胎妊娠、產后出血、久臥、下肢靜脈血栓、高D-二聚體(>3 mg/L)等共5個變量兩組差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組病例的實驗室指標比較

表3 兩組病例危險因素單因素分析

2.4 多因素回歸分析

將單因素分析有統計學意義的指標納入回歸模型進行Logistic回歸分析，先進行變量賦值，BNP根據是否≥100，進行二分類；根據ROC曲線分析計算出膽固醇、載脂蛋白B、D-二聚體(產后第2天)的截斷值分別為6.2 mmol/L(AUC為0.637±0.031，95%CI=0.576～0.697，P=0.000)、1.2 g/L(AUC為0.601±0.032,95%CI=0.539～0.663，P=0.004)、3.0 mg/L(AUC為0.557±0.032,95%CI=0.494～0.621，P=0.094)，將其進行二分類納入分析。以是否發生PE為因變量，將下肢靜脈血栓、久臥、多胎妊娠、輔助生殖、產后出血、高BNP水平、高膽固醇水平、高載脂蛋白B、高D-二聚體(產后第2天)等影響因素進行分析，結果如表4，顯示下肢靜脈血栓、久臥、高BNP水平、高膽固醇水平、高D-二聚體水平是發生PE的獨立危險因素，而多胎妊娠是PE發生的保護因素。

表4 高危因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

3.1 CTPA檢查的重要性

在發達國家，妊娠期血栓栓塞的發病率為1/1 000，約是普通人群的10倍[4]。肺栓塞是引起妊娠期惡性死亡的首要原因，若發現不及時或處理不當，20%的患者會死亡[1]。2000～2013年，我國孕產婦死因構成比分析結果顯示,10余年間我國孕產婦的VTE死因構成比呈逐年上升趨勢[5]。因此，早期診斷肺栓塞具有重要的臨床價值。目前根據臨床癥狀并不能可靠地診斷PE，確定臨床可疑的PE是具有挑戰性的，必須借助輔助檢查或影像學檢查來排除PE。一般認為，大部分PE是深靜脈血栓形成的一個并發癥，主要是由下肢深靜脈的血栓脫落到肺動脈阻塞血管引起的。對于PE的患者還需要通過下肢血管超聲檢查下肢血管內有無血栓形成，本研究顯示PE組下肢靜脈血栓的發生率12.6%，明顯高于非PE組(占1.6%)，但是少于以往的研究[6]PE中有80%合并下肢深靜脈血栓，可見PE發生機制不僅僅來源于下肢靜脈血栓，有可能原發或來源于盆腔深靜脈血栓或其他部位。盆腔深靜脈血栓往往難以通過下肢血管超聲檢查發現。這樣對于那些臨床癥狀如心動過速、胸悶、氣短或氧飽和度低等不典型的患者進行臨床評估以及D-二聚體判定為中高度患者后，有必要進一步進行CTPA檢查確診或排除PE，觀察PE患者栓塞累及范圍及栓塞程度，全面掌握患者病情，為及時有效地采取治療措施提供參考。陳雪民等[7]研究也說明了將高特異度的CTPA和高靈敏度的D-二聚體分析聯合應用可以明顯提高臨床診斷PE的準確性。在本研究中對可疑肺栓塞582例產婦進行了CTPA檢查，其中確診87例PE患者，經危險分層評估屬于低中危型，經抗凝治療6周～3個月后預后良好，無死亡病例。

3.2 高危因素分析

妊娠期及產褥期孕產婦由于血液處于高凝狀態、血液淤滯和分娩時的血管損傷，使得該時期VTE的發生風險增加，其發生VTE的風險約為非孕期正常婦女的4～5倍[8]。靜脈血栓形成的高危因素也是PE發生的高危因素。目前歐美國家針對VTE的危險因素分析各有不同特點，美國胸科醫師學會針對孕產婦的特點，將血栓形成危險因素分為主要風險及次要風險等[9]；而RCOG針對妊娠期及產褥期血栓發生危險因素的評分系統，將危險因素分類為孕前的危險因素、產科相關危險因素及新發或一過性因素，并針對危險等級賦予不同分值[3]。本組研究中根據RCOG指南中的危險因素進行分析。

在孕前的危險因素中，有研究顯示年齡、內科合并癥、產次、既往VTE病史、肥胖及靜脈曲張為主要的危險因素[10]，本研究顯示在平均年齡及高齡、內外科合并癥、產次、肥胖及靜脈曲張等因素上，PE組與非PE組之間差異無統計學意義(P>0.05)。在產科相關的或一過性的危險因素中，多項研究結果證實子癇前期、多胎妊娠、剖宮產術分娩、胎頭旋轉術、胎位外倒轉術、產程延長、產后出血,以及接受輔助生殖技術(assisted reproductive technology, ART)妊娠等[11]是發生VTE的獨立危險因素。本研究顯示: 在單因素分析中，PE組在下肢靜脈血栓、產后出血和久臥等發生率上明顯高于非PE組，是因為分娩胎盤娩出后的48 h，非自身凝血系統因素導致的產后出血可促進纖維蛋白原的釋放增加,可達6.5 g/L，內源性凝血途徑相對亢進[12]，下肢靜脈管壁的損失可進一步促進活化部分凝血時間的下降,增加了深靜脈血栓的發生率。而久臥可影響下肢靜脈血流的回流，降低下肢肌群的收縮，促進了靜脈血栓的形成。這些因素又相應增加了PE的發生概率。而在多胎妊娠和ART發生率上低于非PE組，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。在多因素Logistic回歸分析中顯示顯示下肢血栓、久臥是發生PE的獨立的危險因素，而多胎妊娠是PE發生的保護因素，這與多胎妊娠多見高齡孕產婦、輔助生殖受孕致分娩前往往血栓評分高(≥3分)，產前使用低分子肝素預防血栓有關。本組研究中在產前開始使用低分子肝素中有21例雙胎，其中非PE組20例(95.2%)，PE組1例(4.8%)，且兩者間差異有統計學意義(P<0.05)，也證實了孕期提早使用低分子肝素可以減少PE的發生率。

3.3 孕產婦PE的生物指標特點分析

D-二聚體是來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，是纖維蛋白原活化后形成的交聯纖維蛋白經水解產生的一種特異性降解產物，在臨床工作中常被用作近期血栓形成的標志物[13]。D-二聚體可作為肺栓塞的初步篩選工具，具有經濟、快速、高靈敏度等優點[14]。雖然普遍認為D-二聚體對PE有很高的陰性預測價值，但對于孕婦來說，由于妊娠期的生理特點，妊娠期D-二聚體的水平較非妊娠期高，且隨著孕周的增加呈上升趨勢，產后逐漸下降。目前國內尚缺乏特異性的孕產婦D-二聚體閾值，使得D-二聚體在孕產婦急性肺栓塞中的篩查作用存在爭議。Grossman等[15]指出，妊娠期排除急性肺栓塞形成時，常規D-二聚體閾值(500 μg/L)幾乎沒有意義。但有研究通過提高截止值或尋找更高的D-二聚體參考范圍，證明了D-二聚體檢測對妊娠相關VTE的預測價值[16-17]。本研究發現: PE組與非PE組的在孕晚期和產后第2天的平均D-二聚體水平上比較差異無統計學意義(P>0.05)，但是以3.0 mg/L作為截斷值來分析比較，發現PE組中高D-二聚體多于非PE，且差異有統計學意義(P=0.005)。多因素分析中顯示高D-二聚體(>3 mg/L)是PE發生的獨立危險因素?？梢奃-二聚體檢測是圍產期婦女的必要檢查，通過提高其截斷值有利于提高對PE預測價值。特別對于產后第2天D-二聚體>3 mg/L，持續不降的產婦更要警惕PE的發生風險。

BNP是心室功能障礙的敏感標志物，心室壁張力增加時其合成、分泌增加，肺栓塞引起肺循環阻力升高或肺動脈高壓時，可致心室壁張力增加，BNP合成、分泌增多[18]。BNP水平的升高往往比其他臨床癥狀更早出現，因此，BNP水平可作為PE發生風險和程度、右心室功能不全的早期指標。Tanabe[19]和仝春冉[20]等發現BNP與急性PE發生風險和嚴重程度有關，隨著PE從低危向高危進展，BNP水平明顯升高，是篩查PE和評價急性PE患者預后的指標。本研究也發現PE組中BNP血清平均水平明顯高于非PE組，且BNP是PE發生的獨立危險因素。特別對于無明顯臨床癥狀或癥狀不典型的PE，出現BNP水平的升高也是對PE發生的一個預警信號，應該予以關注。

高脂血癥、血紅蛋白、血細胞比容、纖維蛋白原的升高導致血液高凝狀態，增加血栓發生的風險。本研究發現PE組中總膽固醇、載脂蛋白B明顯高于非PE組，且總膽固醇是PE發生的獨立危險因素，但在高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、三酰甘油、載脂蛋白A1、血紅蛋白、血細胞比容、纖維蛋白原等生物指標上，兩組差異無統計學意義(P>0.05)。故對于血總膽固醇、載脂蛋白B水平升高的患者應該加強警惕，以防發生PE。

高半胱氨酸血癥是導致血管內皮損傷、血栓形成的一個危險因素。Shilova等[21]的研究顯示在高半胱氨酸血癥存在的基礎上，肺栓塞更易發生，并且其發病嚴重，栓塞徹底、預后差。反映出高半胱氨酸血癥對肺栓塞的促進作用[22]。但本組研究結果有所不同，顯示兩組中的同型半胱氨酸差異無統計學意義(P>0.05)，有待增加數據進一步研究。

3.4 危險因素的血栓評分和預防

根據RCOG對妊娠期及產褥期血栓發生危險因素的評分，本研究發現: 在產前和產后平均血栓評分、<3分和≥3分評分比例上，PE組和非PE組間差異無統計學意義(P>0.05)，提示高血栓評分和低血栓評分發生PE的可能性是差不多的，發生PE的危險因素可以是一個或多個。分析得出: (1) 高血栓評分的孕產婦不一定發生肺栓塞，因為現在上海預防措施做得好，對于產前血栓危險評分≥3分，自產前已開始使用低分子肝素預防血栓，其高血栓危險評分的孕產婦PE發生率明顯下降，這與提早使用低分子肝素來預防治療有明顯關系，做好妊娠期及產褥期血栓高危因素評分對于預防PE是非常重要的；(2) 同時也發現低血栓危險評分或無任何高危因素的孕產婦同樣也可以發生PE。因此，對于低血栓危險評分孕產婦也不可忽視，也要加強監測，可以聯合應用一些簡單的生物指標如D-二聚體、BNP、血脂等來監測，對于高的D-二聚體，高的BNP、高脂血癥的孕產婦需要警惕VTE的發生，進一步排查VTE，加強下肢血管超聲及超聲心動圖檢查，對于有下肢深靜脈血栓者更加需要重視，做好肺部CTPA檢查來排查有無肺栓塞。并做好孕產婦宣教，建議采取適當多動、清淡飲食、穿彈力襪等物理的辦法來預防血栓。

綜上所述，本研究通過對臨床上有可疑肺栓塞癥狀或高D-二聚體的產婦進行了CTPA的檢查發現下肢血栓、久臥、高BNP水平、高膽固醇水平、高D-二聚體是PE發生的獨立危險因素，固此結合各種生物指標，并做好妊娠期及產褥期血栓危險因素評分對預防PE是非常重要的，即使是對低血栓危險評分的孕產婦也要加強監測，此舉有利于提高PE的預判能力。