真實(shí)世界研究在兒童藥品評價及決策應(yīng)用中的機(jī)遇與挑戰(zhàn)*

曹旺，尉耘翠，趙立波，賈露露，王曉玲

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.臨床研究中心，北京 100045)

藥物評價是指系統(tǒng)、全面地收集藥物在臨床研究和使用中與安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性等方面相關(guān)的證據(jù)，對藥物進(jìn)行多維度的評價工作，可以幫助促進(jìn)臨床合理用藥、有效控制醫(yī)藥費(fèi)用[1]。隨著真實(shí)世界證據(jù)的重要性被廣泛認(rèn)知，世界各國均制訂多項(xiàng)文件支持和指導(dǎo)真實(shí)世界證據(jù)在藥品研發(fā)、審評、使用、評價等流程的應(yīng)用。基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data，RWD)的藥品評價研究及證據(jù)可以真實(shí)反映在疾病人群中藥物治療有效，從而改善醫(yī)療質(zhì)量和人群健康[2]。我國有0～14歲兒童約2.35億人[3]，用藥存在諸多問題，在臨床用藥決策中參考真實(shí)世界藥品評價證據(jù)可以指導(dǎo)臨床合理用藥，保障兒童用藥安全有效，從而進(jìn)一步提升我國兒童健康水平[4]。從目前的研究進(jìn)展來看，如何更好地開展真實(shí)世界藥品評價工作，如何更好地將真實(shí)世界研究結(jié)果應(yīng)用到臨床合理用藥決策依舊是一大難點(diǎn)。本文主要針對當(dāng)前兒童用藥存在問題，從真實(shí)世界研究角度著手，分析真實(shí)世界藥品評價在兒童用藥決策中應(yīng)用的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，以期為中國兒童臨床合理用藥決策提供參考。

1 兒童用藥現(xiàn)狀與存在問題

我國兒童數(shù)量龐大，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2019年我國0～14歲兒童人口數(shù)約占總?cè)丝跀?shù)的16.78%[3]；兒科門急診診療量逐年增長，2019年我國醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)兒科門急診人次數(shù)為5.43億人次，占總門急診人次數(shù)的8.99%[5]。與成人比較，兒童用藥存在一定特殊性。兒童的疾病譜與成人不完全相同，即使是共患疾病，也會因?yàn)閮和钠鞴偕形窗l(fā)育成熟而導(dǎo)致藥效學(xué)和藥動學(xué)規(guī)律與成人不完全一致[6]，因此直接沿用成人數(shù)據(jù)不能保障兒童用藥的安全性和有效性。

當(dāng)前，各國對兒童藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、使用、監(jiān)管越發(fā)重視，但是從全球范圍來看，兒童用藥的可及性及規(guī)范性遠(yuǎn)不及成人用藥[7]。我國先后制訂多項(xiàng)文件鼓勵兒童用藥研發(fā)和生產(chǎn)、保障和規(guī)范兒童用藥，但我國兒童用藥依然存在著如超說明書用藥、適宜規(guī)格和劑型不足、新特藥研發(fā)慢等問題。由于兒童人群特殊性，考慮到倫理學(xué)等方面的因素，藥物上市前的臨床研究較少納入兒童人群[8]，導(dǎo)致藥品說明書中兒童用藥信息缺乏和臨床超說明書用藥現(xiàn)象嚴(yán)重，因此有必要在藥品上市后開展真實(shí)世界藥品評價，補(bǔ)充藥物的療效證據(jù)[9]。

2 真實(shí)世界證據(jù)在衛(wèi)生決策中的作用

RWD是傳統(tǒng)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)之外的其他途徑獲得的藥物使用及其潛在風(fēng)險收益的數(shù)據(jù)[10]，其來源可以包括醫(yī)院信息系統(tǒng)、電子醫(yī)療記錄、醫(yī)療保險數(shù)據(jù)、登記研究數(shù)據(jù)庫、公共衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)、患者使用端數(shù)據(jù)上報等[11]。基于RWD的匯總和分析可以產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)，這些證據(jù)可以更加真實(shí)地反映在疾病人群中，尤其是兒童人群中的治療效果，幫助補(bǔ)充藥品的安全性和有效性證據(jù)[10]。

近年來，RWD和真實(shí)世界證據(jù)在醫(yī)療衛(wèi)生決策中的重要作用受到廣泛重視，被廣泛應(yīng)用于包括新藥研發(fā)、藥品和衛(wèi)生技術(shù)評價與監(jiān)管、醫(yī)保報銷目錄及基藥目錄制定、疾病管理、藥品說明書修改等領(lǐng)域[12]，涵蓋上市前臨床研發(fā)以及上市后綜合評價等多個環(huán)節(jié)。

2.1利用真實(shí)世界證據(jù)輔助臨床試驗(yàn)設(shè)計 與隨機(jī)對照試驗(yàn)比較，真實(shí)世界研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)通常更符合臨床實(shí)際，可以提高研究結(jié)果的普遍性。基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展觀察性研究，可以為臨床試驗(yàn)提供假設(shè)依據(jù)，包括目標(biāo)人群、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量估計的參數(shù)、非劣效界值的確定等。

2.2利用真實(shí)世界證據(jù)批準(zhǔn)孤兒藥上市與報銷 罕見病治療藥物少，很難按照常規(guī)的藥品上市前臨床試驗(yàn)要求開展臨床試驗(yàn)[13-14]，在病例數(shù)、對照措施選擇等方面均存在難點(diǎn)。《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見稿)》指出，罕見病治療藥物的臨床試驗(yàn)可以自然疾病隊列形成的RWD及相應(yīng)真實(shí)世界證據(jù)作為外部對照[15]。孤兒藥的價格一般比較昂貴，在考慮醫(yī)保準(zhǔn)入決策時，包括英國、法國、荷蘭等國家均將真實(shí)世界證據(jù)考慮在衛(wèi)生技術(shù)評估報告中。

2.3利用真實(shí)世界證據(jù)拓展藥品適應(yīng)證 在兒童用藥領(lǐng)域，由于兒童藥品的缺乏，超說明書用藥是十分普遍的問題。美國《21世紀(jì)治愈法案》規(guī)定真實(shí)世界證據(jù)可以作為擴(kuò)大適應(yīng)證的證據(jù)[12]，我國《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》指出真實(shí)世界證據(jù)可以為兒童人群的臨床合理用藥提供支持[16]。例如，布洛芬注射液通過開展低齡患兒劑量合理性的真實(shí)世界研究，補(bǔ)充在中國兒童人群中的臨床證據(jù)，獲批用于6個月及以上兒科患者的解熱和鎮(zhèn)痛治療；丙酸氟替卡松吸入氣霧劑通過開展1～4歲兒童用藥安全性監(jiān)測的真實(shí)世界研究獲得安全性證據(jù)，獲批拓展中國哮喘兒童人群范圍至≥1歲兒童。

2.4利用真實(shí)世界證據(jù)開展藥品綜合評價 《藥品臨床綜合評價管理指南(試行)》指出，藥品臨床綜合評價應(yīng)充分利用可靠、適宜的RWD，經(jīng)過恰當(dāng)、充分、準(zhǔn)確地分析后，形成與藥品臨床應(yīng)用安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性等相關(guān)的證據(jù)。安全性是藥品臨床綜合評價的核心維度，是對藥品質(zhì)量及上市前后出現(xiàn)的或可能出現(xiàn)的用藥風(fēng)險進(jìn)行科學(xué)評估的認(rèn)識；有效性是藥品臨床綜合評價的核心內(nèi)容，是藥品使用后對患者疾病狀況的改善程度進(jìn)行科學(xué)評估的結(jié)論；經(jīng)濟(jì)性評價是采取衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)或藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的基本方法，促進(jìn)藥品資源優(yōu)化配置，使藥物治療達(dá)到最好價值效應(yīng)；適宜性是衡量藥品臨床使用情況的重要維度，尤其是兒童群體對用藥有更高的需求。

3 真實(shí)世界藥物評價在兒童用藥決策中應(yīng)用的機(jī)遇

3.1國家多項(xiàng)政策支持和推動開展兒童用藥臨床綜合評價 2014年國家頒布《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，提出要“開展臨床使用綜合評價”，2016年《“十三五”深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革規(guī)劃》強(qiáng)調(diào)要“建立兒童用藥臨床綜合評價機(jī)制”，2019年《國家衛(wèi)生健康委關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價工作的通知》指出要“充分認(rèn)識藥品使用監(jiān)測和臨床綜合評價的重要性，加強(qiáng)藥品臨床綜合評價組織管理、科學(xué)開展藥品臨床綜合評價、建立評價結(jié)果應(yīng)用關(guān)聯(lián)機(jī)制”。當(dāng)前，我國正在有序推進(jìn)藥品上市后的臨床綜合評價工作，其中兒童用藥的臨床綜合評價工作是國家試點(diǎn)評估計劃之一。

3.2兒童用藥綜合評價有序開展依賴真實(shí)世界證據(jù) 開展兒童用藥綜合評價工作，可以從多維度更全面地判斷藥品的價值，促進(jìn)臨床用藥的合理性，實(shí)現(xiàn)“價值醫(yī)療”。與成人用藥的綜合評價工作比較，兒童用藥綜合評價工作更依賴真實(shí)世界證據(jù)。一方面，由于兒童人群的特殊性，導(dǎo)致上市前臨床試驗(yàn)較少，因此造成相關(guān)文獻(xiàn)證據(jù)匱乏；另一方面，基于隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)獲批上市的兒童藥物，通常由于病例數(shù)較少、研究時間較短、試驗(yàn)對象入組條件嚴(yán)格、干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化等原因[13-14]，在安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性等方面的證據(jù)不足，因此需要開展真實(shí)世界研究，利用真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充，對藥品在自然人群中的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)效益、適宜性等方面進(jìn)行更全面的評估，根據(jù)真實(shí)世界證據(jù)為藥品的使用決策、基本用藥目錄的制定、醫(yī)保報銷目錄的調(diào)入調(diào)出等提供參考依據(jù)。

3.3真實(shí)世界研究技術(shù)指導(dǎo)原則提供政策保障和技術(shù)指導(dǎo) 2016年12月7日美國國會批準(zhǔn)通過《21世紀(jì)治愈法案》，明確規(guī)定真實(shí)世界證據(jù)用于支持已上市藥品的新適應(yīng)證批準(zhǔn)以及上市后研究[17]；2017年8月18日，人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會《用于兒科人群的醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床研究補(bǔ)充文件(E11(R1))》提出利用真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)。自2019年起，我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心陸續(xù)發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮(征求意見稿)》《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則(試行)》《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》《真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，從監(jiān)管層面構(gòu)建真實(shí)世界證據(jù)使用框架體系，為利用好真實(shí)世界證據(jù)提供政策保障和技術(shù)指導(dǎo)。

4 利用真實(shí)世界藥物評價證據(jù)存在的問題與挑戰(zhàn)

4.1真實(shí)世界證據(jù)來源與數(shù)據(jù)質(zhì)量需要進(jìn)一步規(guī)范 與隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)比較，真實(shí)世界數(shù)據(jù)在記錄、采集、存儲等流程缺乏系統(tǒng)、規(guī)范、嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，可能會造成數(shù)據(jù)記錄遺漏或重復(fù)、數(shù)據(jù)采集不完整、關(guān)鍵變量缺乏等問題，會影響后續(xù)的數(shù)據(jù)處理和證據(jù)應(yīng)用，進(jìn)而對用藥評價的結(jié)果造成影響。此外，由于數(shù)據(jù)來源的多樣性，真實(shí)世界證據(jù)存在標(biāo)準(zhǔn)不一致的問題，結(jié)構(gòu)化、非結(jié)構(gòu)化、半結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)整合和交換存在困難，造成數(shù)據(jù)碎片化和信息孤島現(xiàn)象[13-14]，增加數(shù)據(jù)處理難度。

從目前的醫(yī)療信息數(shù)據(jù)量看，與成人醫(yī)療數(shù)據(jù)比較，兒童單機(jī)構(gòu)醫(yī)療數(shù)據(jù)樣本量有限，需要探索多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的多中心合作模式。而各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)信息化、標(biāo)準(zhǔn)化程度不同，在開展真實(shí)世界研究時，更需要建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)質(zhì)量規(guī)范，提高真實(shí)世界證據(jù)的可靠性。

4.2真實(shí)世界證據(jù)應(yīng)用的技術(shù)和方法學(xué)需要進(jìn)一步提高 真實(shí)世界研究具有一定的政策性和探索性，在臨床實(shí)踐過程中面臨著諸多挑戰(zhàn)，例如如何規(guī)范設(shè)計研究方案，如何規(guī)范實(shí)施研究，如何對研究結(jié)果進(jìn)行分析，如何保障研究的真實(shí)性、科學(xué)性、合規(guī)性等。

當(dāng)前我國真實(shí)世界數(shù)據(jù)與研究聯(lián)盟(ChinaREAL)在基于RWD評價治療結(jié)局的觀察性研究設(shè)計方面已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)的指南與共識，介紹了真實(shí)世界研究的適用場景與類型、研究對象的選擇、暴露因素和暴露分組的定義、隨訪起始時間及結(jié)局評價指標(biāo)的定義以及統(tǒng)計分析計劃等研究關(guān)鍵要素，也針對研究存在的潛在偏倚進(jìn)行介紹并提出了控制措施。但是，在實(shí)際開展真實(shí)世界藥物評價時，需要根據(jù)開展評價的目的，對評價維度和評價結(jié)局指標(biāo)方面有所側(cè)重。此外，還需要考慮到不同人群的特殊性，在兒童用藥的真實(shí)世界證據(jù)方面，要關(guān)注藥品在兒童人群中的藥代藥動學(xué)，也要考慮到用藥時間對于兒童生長發(fā)育的影響等。

當(dāng)前，利用真實(shí)世界證據(jù)開展藥物評價工作是熱門話題，旨在更好地配置有限的醫(yī)療資源，提高我國衛(wèi)生資源利用率。兒童人群的特殊性導(dǎo)致的兒童臨床用藥切實(shí)存在的難點(diǎn)亟需解決，需要以臨床需求為導(dǎo)向，開展科學(xué)規(guī)范的真實(shí)世界研究，并加強(qiáng)對合理有效的RWD的規(guī)范化應(yīng)用，從而進(jìn)一步推進(jìn)真實(shí)世界藥物評價證據(jù)指導(dǎo)兒童臨床合理用藥。