藥品生產企業質量保證系統要點分析

顏若曦

(國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044)

質量保證系統是藥品生產企業質量管理體系的核心要素[1]，致力于提供質量要求會得到滿足的信任，其基礎與前提是滿足要求和保證質量，保證藥品生產企業能持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。目前現行的《藥品管理法》已取消了《藥品生產質量管理規范》(Good Manufacturing Practices，GMP)認證，強調藥品生產企業應持續地符合藥品GMP規定，這更加突出了對藥品生產企業的質量保證系統的要求。在國內外藥品檢查中，質量保證系統是發現問題較為集中的部分[2-3]，進一步提高質量保證系統運行的實效性對藥品生產企業提前識別并控制風險、保證藥品質量具有至關重要的作用。

1 藥品生產企業質量保證系統概述

藥品生產企業的質量管理體系可以劃分為質量實現和質量保證兩個系統[4]，其中質量保證在全球各國或國際組織頒發的GMP中均有明確的要求。如世界衛生組織(WHO)GMP通則的第1，2，5，6，8及15節，國際藥品認證合作組織GMP基本原則的第1，4，8，9章，歐盟GMP基本要求的第1，4，8，9章，國際協調理事會Q7的第2，6，13及15節，以及我國2010版GMP的第2，8，10，12，13章。根據國際協調理事會Q10的描述，從質量管理體系分析質量保證系統的有關要求并不局限于藥品生產，其適用范圍還包括藥品的研制、流通、上市后評估與報告[5]。

從質量管理角度對質量保證系統進行分析可以確認其內容并不是單純的保證質量，更重要的是要通過對那些影響質量的質量管理體系要素進行一系列有計劃、有組織的評價活動，為取得企業管理層和外部其他各方的信任而提出充分可靠的證據。質量保證系統的要點在于證實性、預防性、系統性和反應能力。證實性的關鍵是能提供產品符合要求及質量管理過程符合要求的證據，特別強調文件、記錄與數據的管控。預防性要求對質量問題的發生應有充分的預防能力，在實施中還應針對發生的問題采取相應的糾正和預防措施，這就需要變更控制、自檢、產品質量回顧、糾正措施、預防措施及管理評審。系統性的意義在于不能把質量保證活動當作孤立的事件，而應從系統性的高度，從全局作出安排并加以協調控制，強調質量保證系統在藥品研制、生產、檢驗、流通等環節的應用。企業實際生產管理中要使問題根本不發生是難以做到，然而質量保證的前提是滿足要求，因此對任何偏離要求的現象，應能迅速作出反應，這就需要建立偏差、投訴、不良反應及召回管理系統。

2 藥品生產企業質量保證系統要點與缺陷分析

2.1文件管理 質量管理體系的建立首先是文件化、制度化，并對質量管理體系文件進行控制，控制的核心在于保證有效性。其中記錄與數據可以視為是一種特殊的文件，是闡明所取得結果或提供完成活動的證據性文件。如果沒有記錄與數據，可認為對應的工作未曾開展過，記錄與數據特別需要強調可靠性。文件管理需要在合理分類的基礎上進行生命周期的管理，根據其3個不同階段(編制階段、使用階段、過時作廢階段)制訂文件的生命周期管理程序。編制階段包括文件編號、起草、審核、批準、存檔、發放和培訓；使用階段包括文件生效、使用、執行、查閱、發放申請、定期回顧；過時作廢階段包括失效處理、失效文件備份銷毀及原件歸檔、歷史文件檢索。需要確保文件的系統性、協調性、可行性和可操作性，注意相關文件之間的索引與銜接，盡可能地在編寫階段消除文件之間的矛盾與重復，制定必要且最少的文件，明確紙質文件與電子文件的管理要求，建立外來文件管理的規定。在記錄管理方面，除了人員外應當考慮記錄設計、記錄環境及監控要求，確保數據與記錄符合數據可靠性的有關要求。

文件管理方面的常見問題主要是數據可靠性的問題，涉及版本控制、程序規定遺漏或矛盾，操縱數據、數據不一致、電子數據管控不足，記錄不及時、記錄不真實、數據和記錄缺失，文件記錄控制不足、保存不當、銷毀缺少審批控制、記錄原始性問題等方面[6]。

2.2偏差處理 偏差定義的關鍵在于“偏離”。國際協調理事會Q7中將偏差表述為偏離已批準的程序或標準的任何情況。我國2010版GMP將偏差定義為任何偏離生產工藝、物料平衡限度、質量標準、檢驗方法、操作規程等的情況。WHO將偏差定義為任何偏離標準操作規程、驗證程序、質量標準或其他與質量有關要求的情況。藥品生產企業需要建立偏差管理程序對偏差進行管理，評估偏差對產品質量的潛在影響。管控要點包括偏差的定義、分級、處理流程[7]、原因分析、影響評估、處理措施與跟蹤、編號與臺賬管理、定期分析、運行有效性等方面。

常見問題：①未按程序進行偏差調查；②偏差調查不科學、不充分，如缺少正式的調查方案、調查范圍不夠深入、調查內容不夠全面等；③偏差處理缺少有效的風險評估；④未能識別偏差產生根本原因；⑤偏差影響評估不充分，如未分析事件孤立性與關聯性，未開展必要的穩定性實驗等研究；⑥偏差調查記錄信息不完整，缺少儀器編號、偏差編號等關鍵信息；⑦偏差分類不合理；⑧允許進行計劃性偏差，但未規定允許的最大次數；⑨缺少定期的偏差趨勢分析；⑩偏差處理的有效性問題，未進行必要的措施有效性評估；在偏差之外，另行建立了事件處理程序，事件處理相關記錄與調查不完善、不清晰；針對偏差未采取必要的糾正與預防措施；偏差處理人員未明確界定職責；未能清晰區分偏差與超標結果。

2.3變更控制 質量管理強調持續不斷的質量改進。質量改進就是通過采取各種有效措施，提高產品、過程或體系滿足質量要求的能力，使質量管理達到一個新水平、新的高度。質量改進往往涉及對原有技術要求或體系的變更，如何保證質量管理中的各類變更不會對產品質量造成影響就需要通過充分的評估及必要的實驗，盡量降低風險，實施有效的變更管理，建立變更控制系統，明確保證系統維持在驗證狀態而確定需要采取的行動并進行記錄。從驅動變更的因素分析，通常包括創新的需要、對工藝性能和產品質量的監控持續的改進、糾正措施和預防措施系統控制的需要、成本控制、法律法規要求等方面。建議關注的要點包括：變更的定義、適用范圍、分類、處理流程、影響評估(風險管理的應用[8])、控制措施、措施跟蹤、編號與臺賬管理、定期分析等方面，保證變更不對藥品的安全性、有效性和質量可控性產生不良影響[9]。

常見問題：①變更控制與注冊申報和監管的銜接不足，如未向藥監部門備案或審批即關閉變更，新增功能性房間未經藥監部門批準；②變更控制程序規定不完善，如關于文件修訂的變更控制要求不足、變更控制流程圖與描述不一致，變更分類標準不明確或規定不合理、變更流程設計不合理、未明確哪些變更除通知客戶外還需獲得客戶同意(特別是對于海外客戶)、對于同樣的重復變更沒有設置上限、適用范圍不全面、缺少對變更后首批產品評價的具體要求等；③臨時性變更管理中，未明確臨時變更最多能出現多少次后需要成為永久性變更；④具體變更控制事件問題，如變更分類錯誤、同一變更中有關事件時間邏輯錯誤、變更完成后延遲批準、缺少變更計劃、缺少正式的風險評估、未進行必要的驗證與研究、變更影響描述不清晰、行動計劃描述不充分、未采取有效的風險評估等。⑤變更臺賬方面，存在多份臺賬信息矛盾、編號不連續、未采用預先裝訂有頁碼的記錄本等問題；⑥部分變更未按變更控制程序執行，如新增供應商，標簽變更、穩定性實驗由委托檢驗改為自行檢驗、實驗室設備搬遷、降低物料(如氮氣)檢測頻次、修改建筑物編號、組織機構及關鍵崗位人員變化、批量變化、潔凈級別調整、質量限度變化、操作軟件升級等；⑦變更控制報告及記錄信息不完整，如季度回顧報告未包括對上一季度主要變更的回顧，設備變更信息中未記錄對應設備編號等。

2.4質量回顧 質量回顧就是定期回顧分析與產品相關的一系列生產和質量數據，評價產品生產工藝的一致性，分析相關物料和產品標準的適用性，以識別其趨勢并對不良趨勢加以控制，進而確保產品工藝穩定可靠，符合質量標準規定，并為持續改進藥品質量提供依據。要點考慮：回顧流程(包括數據收集、審核、分析、報告起草、審核、批準與存檔等)，回顧頻次與不同頻次回顧內容的差異，回顧的內容，發現問題的分析與處理，數據分析軟件、質量回顧報告管理。

常見問題：①產品質量回顧管理程序規定存在不足，如本年度未生產則不要求進行質量回顧(穩定性實驗、投訴)、未明確過程能力指數(Cpk/Ppk)的計算方式與標準、未規定年度質量回顧報告完成期限等；②質量回顧內容不全面，如缺少微粉化工序、物料平衡、含量、廢品率、回收溶劑、供應商審計與質量協議，未與上一年度回顧數據進行對比分析等；③質量回顧的統計分析方法不科學，存在簡單的數據羅列、關鍵指標未進行Cpk/Ppk分析，統計分析用軟件未經驗證等；④質量回顧報告內容存在錯誤及不一致性，如超標結果臺賬不一致，質量回顧報告前后數據矛盾等；⑤質量回顧報告不是受控文件，多個報告審核人員在1 d 內完成審核并簽字，不能保證實際審核效果；⑥質量回顧有效性問題，包括未基于回顧情況調整限度標準(警戒限與行動限)、未對異常趨勢或情況進行有效分析、質量回顧結論與實際數據不符等；⑦未開展質量回顧，涉及特定藥品、水系統、空調系統、純蒸汽系統等。

2.5自檢與外部檢查 檢查是指為獲得檢查證據并對其進行客觀評價，以確定滿足檢查標準的程度所進行的系統的、獨立的并形成文件的過程。按檢查方的不同，分為自檢和外部檢查(如委托第三方機構進行檢查)。管理要點考慮：程序規定、自檢及外部檢查機構與人員能力確認、檢查計劃與頻次[10]、檢查內容、檢查報告與記錄。

常見問題：①自檢組成的部門回避要求；②自檢及外部檢查人員資質與能力評估方式；③自檢內容不完整，檢查時間、檢查人員與檢查內容不匹配；④自檢記錄設計過于簡單，例如只能選擇“是”“否”。

2.6投訴 投訴管理的核心在于識別潛在的產品缺陷，并及時采取適宜的措施(包括必要的召回)。要點考慮：投訴記錄、分類、調查、影響分析(包括關聯批次)、措施制定與實施、投訴反饋及定期分析。

常見問題：①投訴調查不徹底，如對內包材的投訴未涉及使用該批內包材的其他批次與其他產品，投訴發現生產偏差后未啟動偏差調查；②投訴調查發現產品質量隱患時未報告藥品監督管理部門，未通知境外市場；③投訴反饋存在不足，如反饋時限超出規定，回復內容描述不清晰；④投訴記錄信息缺失，如未記錄投訴人員/單位地址、未將投訴郵件及電話記錄納入投訴檔案；⑤投訴管理程序存在不足，如投訴處理流程不合理、關于境外市場的規定不清晰、缺少投訴關閉的規定、未要求建立投訴臺賬。

2.7不良反應報告與監測 在GMP中規定不良反應的收集、報告與監測應由專人負責，對不良反應進行詳細記錄、評價、調查與處理，要求及時采取措施控制可能存在的風險，按要求報告藥品監督管理部門。目前，我國藥品管理法已明確提出了藥物警戒的概念與要求[11]，企業需要進一步加強對不良反應的報告與監測，切實做好藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)監測和不良事件的現場核實工作[12]。

常見問題：①程序規定不足，例如程序規定未依據藥品監督管理部門頒發的不良反應監測有關辦法制定、未規定主動收集不良反應的具體途徑、未規定藥品更新報告的時間周期；②ADR報告不符合要求，涉及報告時限、對病例數據的分類與分析等方面；③未能有效主動收集不良反應，例如所有數據均來自國家ADR監測中心信息；④未按要求對出現的嚴重不良反應進行評價、調查和處理，或評價、調查和處理不充分。

2.8召回 藥品召回是指藥品生產企業按照規定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品，包括主動召回和責令召回兩類。關注要點考慮：影響評估與分級、召回的啟動與通知、召回時效性和有效性的保證、召回產品的管控、召回記錄與報告。

常見問題：①未開展境外市場的模擬召回；②程序文件中對何種情況下需要召回的規定不清晰。

2.9糾正措施與預防措施(corrective actions and preventive actions，CAPA) CAPA的目的不僅是糾正某一個體性的缺陷，同時需要找到導致缺陷的根本原因，采取措施防止同類缺陷的重復發生。來自于投訴、召回、拒收、偏差、超標及超常結果、自檢或外部檢查、工藝性能和產品質量監測趨勢以及其他來源的質量數據信息均可作為CAPA的啟動輸入。其中，糾正是采取措施以消除已發生的不合格，一般通過對不合格進行處置的方式實現(如返工、返修等)，是對問題的一種處置，不分析原因，是被動的措施。糾正措施是采取措施以消除已發現的不合格或其他不期望情況的原因，通過消除導致現在的不合格的原因，防止類似問題再次發生，也是被動的措施。預防措施是采取措施以消除潛在不合格或其他潛在不期望情況原因，是為了消除潛在不合格分析原因，防止問題發生所采取的措施，是主動的措施。

常見問題：①CAPA未能有效融入質量管理體系，對外部檢查、偏差處理中出現的問題未啟動CAPA；②未對CAPA有效性進行跟蹤； ③CAPA內容不到位，如缺少相關人員的培訓、采取的措施仍難以避免類似的問題的再次發生；④未制定CAPA的最長關閉時限。

2.10管理評審 高層管理者參與對質量管理體系周期性的管理評審的目的是識別產品、工藝、體系持續改進的機會。至少每年需要召開1次，通常每季度召開。需要建立對應的管理程序、明確評審內容、提前做好會議準備(如必要的數據分析與評審材料)、做好有關記錄與報告。

常見問題包括：①管理評審未涵蓋所有要素，如數據可靠性、超標結果、自檢、法規指南更新情況等；②缺少管理評審報告、記錄、參會人員簽字等；③管理評審報告結論不清晰。

3 結束語

質量保證系統是質量管理體系的核心要素。2019年12月1日生效的新修訂《藥品管理法》規定在全國范圍內執行藥品上市許可持有人制度，其中對藥品上市許可持有人的質量保證系統進行了明確與強調，其應用范圍不再局限于藥品生產環節，同時還涉及藥品研制、流通銷售、上市后研究、藥物警戒、藥品的備案、補充申請與再注冊等方面，其中基本要求與原則是一致的。通過本文有關分析，希望為制藥行業進一步加強質量保證系統的建設提供參考，不斷完善質量保證各項工作，為藥品全生命周期的質量提供保證，進而保證藥品的安全性、有效性和質量可控性。同時，也希望為各類藥品檢查工作提供借鑒，提高質量保證有關問題的辨識實效。