培門冬酶致重癥急性胰腺炎1例

徐陽，肖瑩

(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，武漢 430030)

1 病例介紹

患者，男，23歲。2020年12月12日因確診“結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型，Ⅳ期，淋巴瘤國際預后評分4分，復治” 入本院血液內科就診。入院體檢：體溫36.3 ℃，呼吸 20次·min-1，脈搏 113次·min-1，血壓133/86 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)；患者神志清，發育正常，體型肥胖，自主體位，體檢合作。右眼視力下降，左眼上瞼下垂，淺表淋巴結未觸及腫大，咽不紅，扁桃體不腫大，頸軟，胸廓對稱無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。心律整齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及，腸鳴音正常。雙下肢無水腫，神經系統檢查無異常。

患者起病以來，神志清楚，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，體質量無明顯變化，體力較前下降。否認高血壓、糖尿病史，否認肝炎、結核、血吸蟲病史，否認手術外傷史。近期有輸血史。患者于2020年9月23日予以信迪利單抗注射液[信達生物制藥(蘇州)有限公司，規格為每盒10 mL：100 mg]200 mg +P-Gemox方案化療：注射用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：每支50 mg)100 mg·(m2)-1第1天；注射用鹽酸吉西他濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，規格：每支0.2 g)1 g·(m2)-1第1天；培門冬酶注射液(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格為每盒5 mL：3750 U，批號：190515BJ) 3750 U，第2天。2020年9月27日，患者上腹部疼痛，劍突下按壓疼痛，實驗室分析顯示：脂肪酶457.6 U·L-1，胰淀粉酶664 U·L-1，三酰甘油2.38 mmol·L-1(10月11日，三酰甘油7.41 mmol·L-1)。彩色超聲檢查診斷：肝腫大；脂肪肝；膽囊內膽汁淤積；胰頭區異常液性暗區。考慮患者藥物誘發胰腺炎。囑患者禁食，予以醋酸奧曲肽注射液(Novartis Pharma Stein AG公司，規格為每支0.1 mg：1 mL) 持續泵注，靜脈滴注質子泵抑制藥，在原有抗感染治療(注射用比阿培南、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液、注射用伏立康唑)基礎上加用注射用鹽酸去甲萬古霉素(華北制藥股份有限公司，規格：每支0.4 g)。對癥治療5 d 后(10月2日)，脂肪酶和胰淀粉酶分別下降至29.6和43 U·L-1，患者胰腺功能恢復良好，于2020年10月6日給予注射用維布妥昔單抗(Takeda Pharmaceutical Co.，Ltd.。武田制藥有限公司，規格：每支50 mg)100 mg聯合抗治療腫瘤，于2020年10月13日出院。至患者出院，胰腺炎未再復發，也未再次使用培門冬酶。

此次入院后，患者完善各項檢查，排除化學治療(化療)禁忌證后，于2020年12月13日予以P-Gemox方案化療。第1天化療結束后，患者出現發熱，最高體溫38.7 ℃，12月14日清晨訴出汗多，口干，伴嘔吐、納差，輔助檢查：未檢測出巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、人類皰疹病毒4型。予以止吐(帕洛諾司瓊)、補液擴容、營養支持等對癥治療，按照化療計劃于當日予培門冬酶注射液(江蘇恒瑞制藥股份有限公司，規格為每盒5 mL：3750 U，批號：190828BJ)3750 U分點肌內注射。患者當日腹瀉5次，小便少，尿量200 mL 。12月15日凌晨，患者上腹部疼痛，2：00測血壓83/38 mmHg，心率128次·min-1。12月15日患者整日血壓持續偏低，體溫最高37.8 ℃，予以靜脈補液約4300 mL、止瀉、調節腸道菌群治療，血壓仍無明顯升高。彩色超聲檢查診斷：①脂肪肝；②膽囊內膽汁淤積；③脾大；④腹腔積液；⑤左心收縮功能測值：射血分數62%，心臟形態結構及瓣膜活動未見明顯異常，床邊超聲所見有限。輔助檢查顯示脂肪酶409.4 U·L-1，胰淀粉酶162 U·L-1，尿素18.74 mmol·L-1，肌酐 408 μmol·L-1，尿酸836.3 μmol·L-1，碳酸氫根14.2 mmol·L-1，腎小球濾過率16.6 mL·min-1·(1.73 m2)-1，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)360 U·L-1，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)636 U·L-1，總膽紅素66.1 μmol·L-1，直接膽紅素65.6 μmol·L-1，堿性磷酸酶191 U·L-1，γ-谷氨酰轉肽酶672 U·L-1，超敏C反應蛋白 92.9 mg·L-1，降鈣素原 >100.00 ng·L-1。患者肝功能、腎功能異常，胰淀粉酶、脂肪酶偏高，血壓低，炎癥指標高，綜合考慮為急性胰腺炎、感染性休克/噬血綜合征。囑禁食禁飲，予以羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液補液、堿化(碳酸氫鈉)、升壓(多巴胺)、抗感染、補充白蛋白及血漿、抑制胰酶分泌治療。患者在靜脈泵輸注多巴胺3 mL·h-1時，血壓102/60 mmHg，持續吸氧4 L·min-1時，血氧飽和度98%。患者活化部分凝血活酶時間74.2 s，顯著延長。予以新鮮冰凍血漿200 mL輸注改善凝血功能。2020年12月17日和18日分別行一次床邊連續靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF)治療，無肝素抗凝，各歷時12 h。繼續補液、升壓、抗感染、抑制胰酶分泌等對癥治療，2020年12月28日(對癥治療第14天)，患者腹痛發熱癥狀好轉，無不適，查胰淀粉酶、脂肪酶分別降低至96和87.4 U·L-1。患者肝功能、腎功能恢復良好，ALT 60 U·L-1，AST 37 U·L-1，肌酐 91 μmol·L-1，于2021年1月4日出院。至患者出院，胰腺炎未再復發，也未再次使用培門冬酶注射液。

2 討論

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤( extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKL) 屬于非霍奇金淋巴瘤( non-Hodgkin lymphoma，NHL) 的一種少見類型，是一種高度異質性和侵襲性的惡性腫瘤，該病在臨床上常發于鼻腔，也可累及其他面部結構，還可傳播至鼻外其他部位[1]。2010年版美國國家癌癥綜合網絡( National Comprehension Cancer Network，NCCN) 指南指出，以左旋門冬酰胺酶為基礎的聯合化療方案已列為NK /T細胞淋巴瘤的一線治療方案。培門冬酶(pegaspargase，PEG-Asp)是一種左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-Asp)經一定數量的活化態聚乙二醇化學偶聯修飾后的新型門冬酰胺酶長效制劑，臨床上主要用于急性淋巴細胞白血病，是兒童急性淋巴細胞白血病患者的一線用藥，還可用于NHL等血液系統惡性疾病。左旋門冬酰胺酶可抑制蛋白質合成，療效確切，但由于過敏及其他不良反應，限制了其臨床應用。由于培門冬酶經過活化態聚乙二醇的修飾后，具有很高的底物專一性，克服了左旋門冬酰胺酶的免疫原性和嚴重變態反應活性，其抗原性比左旋門冬酰胺酶低，并具有更長的半衰期[2]。

患者不良反應相關性分析，經排查從患者化療至發生急性胰腺炎并肝功能、腎功能異常、凝血功能異常期間所用藥物，并盡可能遵循“一元論”，即用一個藥物來解釋上述不良反應。培門冬酶引起上述不良反應的可能性最大。其中，急性胰腺炎是培門冬酶常見、嚴重的不良反應，凝血功能異常、肝功能異常是培門冬酶較常見的不良反應。

根據Naranjo的APS評分法歸因系統，本例不良反應評分11分，不良反應事件關聯性為“肯定有關”[3]。分析原因如下：本例患者分別在2020年9月24日與12月14日使用培門冬酶前無胰腺炎癥狀，使用培門冬酶(3750 U)后第1～3天出現腹痛癥狀，胰淀粉酶、脂肪酶顯著升高，彩超提示胰腺腫脹，急性胰腺炎診斷明確。12月14日用藥后，根據《中國急性胰腺炎診治指南(2019年，沈陽)》[4]結合發病后48 h檢驗結果，患者伴有持續(>48 h)的多器官功能衰竭，改良Marshall 評分>2 分，診斷患者為重癥急性胰腺炎。停用培門冬酶并使用奧曲肽對癥治療后癥狀好轉，于對癥治療第5～14天胰淀粉酶指標恢復正常，患者出現急性胰腺炎與培門冬酶用藥時間具有合理相關性。患者12月14日使用培門冬酶前無肝功能、腎功能損傷狀態，使用培門冬酶(3750 U)后第3天出現肝功能、腎功能損傷的情況，根據受損肝細胞類型的分類，經過計算，本例患者屬于肝細胞損傷型，嚴重程度為2級(中度肝損傷)[5]。根據急性腎損傷臨床實踐指南[6]結合患者腎功能檢驗結果，診斷患者為3級急性腎損傷。停用培門冬酶并對癥治療后癥狀好轉，第13天肝功能、腎功能指標恢復正常，患者出現急性肝功能、腎功能損傷與培門冬酶用藥時間具有合理相關性。患者2020年9月24日使用培門冬酶后出現急性胰腺炎，12月14日再次使用該藥后又一次出現急性胰腺炎，符合培門冬酶再用的激發效應。根據2011年版《藥品不良反應報告和檢測管理辦法》因果判定進行關聯性評價，顯示急性胰腺炎肯定由培門冬酶所致，急性肝功能、腎功能損傷很可能由培門冬酶所致，與前述評價結果一致。

急性胰腺炎是培門冬酶常見、嚴重的不良反應之一，緩解后再次應用可能會再次發生，具體發生機制尚不清楚。胰腺藥物損傷通常是一種特異質反應，并非直接毒性，其機制可能與變態反應有關。亦有報道認為培門冬酶引起急性胰腺炎可能由于其耗竭降解血漿中門冬酰胺，導致正常組織門冬酰胺不足[2]。

本例患者2020年9月24日使用培門冬酶后出現急性胰腺炎，2020年12月14日再次使用該藥又一次出現急性胰腺炎，符合培門冬酶不良反應的特征。該患者第2次出現胰腺炎時伴有持續(>48 h)的多器官功能衰竭，改良Marshall評分>2 分，該嚴重ADR較為罕見。患者原發病合并噬血細胞綜合征進一步加重了該ADR與感染性休克，導致病情危重，進展迅速。因此，臨床醫生與藥師在使用含培門冬酶的聯合化療方案前，尤其是對于合并肥胖或者血清三酰甘油≥11.3 mmol·L-1的或曾經有過胰腺炎病史的患者[4]，可給予患者低脂飲食和奧曲肽來預防胰腺炎的發生或者復發。化療后密切觀察患者臨床癥狀及淀粉酶、胰蛋白酶等相關檢查指標，做到早發現、早干預。一旦發生重癥急性胰腺炎，應當予以足夠重視，要采取積極的救治措施，包括針對循環衰竭的早期液體復蘇、針對呼吸或腎臟衰竭的支持[4]。國內有報道1例由培門冬酶引起的重癥胰腺炎患者，原發病合并噬血細胞綜合征尚未有效控制，自動出院后1周內死于多臟器功能衰竭，也有3例患者在發生急性胰腺炎后救治無效死亡[7]。

國內少有報道培門冬酶引起的高三酰甘油血癥的案例，而國外報道較多，本例患者體型肥胖，可能是該不良反應發生的因素之一[8]。培門冬酶所致的高三酰甘油血癥常常無臨床癥狀，難以及時發現。乳糜血樣是典型特征，一旦出現，需立即進行相關檢查。依據癥狀嚴重程度，可選擇無脂飲食、他汀類藥物、貝特類藥物、ω-3脂肪酸、肝素及血漿置換等治療措施。

培門冬酶所致凝血功能異常很常見，因其干擾纖維蛋白原、纖溶酶原、抗凝血酶、蛋白C、蛋白S等凝血因子以及抗凝因子的合成，因此患者既有出血的風險，又有血栓的風險，及時采取對癥措施后易恢復[9]。該不良反應發生率非常高，在使用培門冬酶時，必須定期監測凝血指標，一旦發生異常，及時對癥輸注血漿或纖維蛋白原予以糾正。培門冬酶引起的肝功能損傷常表現為轉氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素的增高與低白蛋白血癥，發病機制可能與降低蛋白合成、改變極低密度脂蛋白的代謝和分泌、嚴重脂肪變性和浸潤有關。

綜上所述，本例患者用藥后出現嚴重不良反應，因對癥治療及時，治療得當，得以脫離危險。以培門冬酶為基礎的聯合化療方案引起的急性胰腺炎屢有報道，本案例中出現的重癥急性胰腺炎、肝功能及腎功能損傷較為罕見且后果嚴重，應引起臨床醫生高度重視。在相關治療中應當定期檢測各項指標，尤其是淀粉酶、胰蛋白酶、肝腎功能、凝血指標等，對不明原因引起的病情變化和癥狀應及時給予經驗性治療，并請相關科室進行多學科聯合會診，盡量將不良反應發生率降至最低。由于急性胰腺炎治療中有許多問題尚有待解決，我國急性胰腺炎相關指南推薦意見循證證據薄弱[10]，故本案例中對重癥急性胰腺炎的治療僅為臨床救治提供參考。