治療深部真菌感染的靶向抗真菌新藥
——艾瑞芬凈(ibrexafungerp)

陳本川

(湖北省醫藥工業研究院有限公司，武漢 430061)

致病性真菌感染分為4大類：其一，為淺表真菌病感染，僅局限于皮膚角質層最外層；其二，為皮膚真菌病，累及皮膚角質層和皮膚附屬器官；其三，為皮下真菌病，感染皮膚、皮下組織，包括肌肉和結締組織；其四，為侵襲性真菌病，除侵犯皮膚和皮下組織外，還累及全身組織和器官，甚至引起侵襲性真菌感染。前2類屬淺層真菌感染，后2類為深部真菌感染。深部真菌感染可深入人體內部，感染腸道、肺部、腎臟等器官，人體會罹患腸炎、肺炎、內臟感染，還引發敗血癥，摧毀人體免疫系統，奪走生命。近二十多年來，隨著高效廣譜抗菌藥、糖皮質激素、免疫抑制藥、抗惡性腫瘤藥的廣泛應用，器官移植、導管技術以及外科其他介入性治療的深入開展，特別是艾滋病(AIDS)和多種呼吸道冠狀病毒傳染病在全球肆虐，條件性致病性真菌感染引起侵襲性真菌病日益增多，新的致病菌也不斷出現，病情日趨嚴重。主要深部真菌有念珠菌(candidiasis)、隱球菌(cryptococcus)、曲霉菌(aspergillus)、毛霉菌(mucor)及其他結合菌，組織胞漿菌(histoplasma)、粗球孢子菌(coccidioides gracilis)、副球孢子菌(paracoccidia)、申克孢子菌(schenckii)、馬爾尼菲青霉菌(penicillium marneffei)，以及其他各種機會致病的暗色真菌(dark fungus)、卡氏肺孢子蟲(pneumocystis carinii)等。侵襲性真菌感染的發病率不斷上升。其中，念珠菌的真菌深度感染主要由白念珠菌引發，引起侵襲染性真菌感染，是人體最難治療的真菌感染性疾病，能夠在腎臟中持續存活和富集。感染發病率最高，全球70%～75%育齡女性一生中至少經歷一次陰道念珠菌感染，引起外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)，典型特征是外陰和陰道出現白色塊狀分泌物、灼痛、發紅和瘙癢及性生活困難等。二十多年來臨床上使用的安全有效品種主要是三唑類、多烯類及棘白菌素(echinocandin)等3類藥物，受到耐藥性和不良反應等因素的制約，研發新型抗真菌藥已迫在眉睫。2002年6月，美國Scynexis制藥公司研制的Ibrexafungerp是具有全新作用機制的新一代三萜類抗真菌新藥，可直接殺滅真菌細胞。Ibrexafungerp暫譯名為艾瑞芬凈，亦譯為伊布昔芬。英文化學名為(1S，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R，15R)-15[(2R)-2-amino-2，3，3-trimethylbutoxy]-1，6a，8，10a-tetramethyl-8-[(2R)-3-methylbutan-2-yl]-14[5-(pyridine-4-yl)-1H-1，2，4-triazol-1-yl]-1，6，6a，7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-dodecahydro-2H，4H1，4a-propano-2H-phenanthro[1，2-c]pyran-7-carboxylic acid，英文簡稱IBX，中文化學名為(1S，4aR，6aS，7R，8R，10aR，10bR，12aR，14R，15R) -15[(2R)-2-氨基-2，3，3-三甲基丁基氧]-1，6a，8，10a-四甲基-8-[(2R)-3-甲基丁烷-2-基]-14[5-(吡啶-4-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1，6，6a7，8，9，10，10a，10b，11，12，12a-十二氫-2H，4H1，4a-丙醇-2H-菲并[1，2-c]吡喃-7-羧酸。代號SCY-078，MK-3118，制劑的穩定成分是枸櫞酸鹽。Scynexis制藥公司最初將艾瑞芬凈與美國默克公司簽訂許可協議，授予默克公司在全球獨家開發權。但在2013年5月，Scynexis制藥公司要求修改合作協議，收回對該產品的開發和商業化權，承諾支付默克公司階段性補償款和專利權使用費。2013年9月，Scynexis制藥公司與俄羅斯制藥商R-Pharm公司簽訂在俄羅斯和土耳其開發艾瑞芬凈及其商業化的協議。2021年2月，中國江蘇豪森藥業公司與Scynexis制藥公司簽訂在大中華區合作開發艾瑞芬凈及其商業化的協議。2020年10月14日Scynexis制藥公司向美國食品藥品管理局(FDA)提出枸櫞酸艾瑞芬凈片劑上市申請，該藥曾獲得罕用藥、快速通道、合格感染疾病產品(qualified infectious disease products，QIDP)和優先審評等資質。2021年6月1日獲美國FDA批準上市，用于成人和月經初潮后VVC的治療，商品名為Brexafemme?。這是美國FDA 20年來批準的首款新型抗真菌類藥物，也是唯一可口服或注射治療的非唑類陰道酵母菌感染首創新藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 艾瑞芬凈為期2年的致癌性研究尚未開展。艾瑞芬凈無基因毒性，體外細菌反向突變實驗未檢測到誘變或致碎屑效應，體外染色體畸變實驗和大鼠體內骨髓微核實驗均為陰性[1-2]。

1.2對生殖能力的影響 雄大鼠在交配前28 d及整個交配過程，雌大鼠在交配前15 d及交配過程和妊娠第6天，不同劑量組分別喂飼艾瑞芬凈10，20，40和80 mg·kg-1·d-1，任何劑量組均不損害雄、雌大鼠的交配和生育能力。最大劑量組80 mg·kg-1·d-1，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，約為推薦人用劑量(recommended human dose，RHD)的10倍。一項大鼠胚胎-胎仔的研究，從妊娠第6～第17天，分別喂飼艾瑞芬凈10，20，35和50 mg·kg-1·d-1。大劑量組50 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，約為RHD 的5倍，未出現胎仔畸形或胎仔存活率及胎仔體質量變化。對孕兔胚胎-胎仔的研究，從妊娠第7～第19天，分別喂飼艾瑞芬凈10，25和50 mg·kg-1·d-1。中劑量組25 mg·kg-1·d-1，約為RHD的5倍，出現胎仔畸形，包括耳廓缺失、顱軸裂、胸腹裂，單個胎仔出現軀干后凸、前肢缺失、前爪缺失和后肢缺失。在大劑量組50 mg·kg-1·d-1，約為RHD的13倍，出現后肢缺失和無腦畸形發生率增加，其他畸形，包括耳廓缺失、胸腹裂、前肢缺失，甲狀腺缺失。喂飼艾瑞芬凈任何劑量，均未觀察到胎仔存活率或體質量變化，10 mg·kg-1·d-1劑量組約為RHD的2倍，未觀察到胎仔畸形[1-2]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 艾瑞芬凈是一種三萜類抗真菌藥，可抑制β-1，3-葡聚糖合酶，破壞其完整的細胞壁，而葡聚糖合酶由催化亞基FKS1或FKS2和GTP結合調節亞基Rho1組成，是真菌細胞壁的重要成分，與β-1，3-d -葡聚糖形成有關，艾瑞芬凈對念珠菌的殺菌活性與濃度呈正相關[1-3]。

2.2藥效學 艾瑞芬凈對真菌細胞是接觸與滅菌應答關系和藥效應答的時間過程尚不清楚。動物研究表明，艾瑞芬凈能均勻地分布在陰道組織中，有利于對VVC的治療。艾瑞芬凈對β-1，3-d葡聚糖合成酶的特異性結合位點尚未確定，而棘白菌素類的抗真菌藥也是以β-1，3-d葡聚糖合成酶為靶點結合，與艾瑞芬凈有交叉耐藥性，表明兩者之間的結合位點有部分重疊[1-3]。

2.2.1體外抗真菌活性 ①陰道正常pH值為4.5，艾瑞芬凈保持抗真菌活性。艾瑞芬凈對野生型β-1，3-d葡聚糖合成酶半數抑制濃度(IC50)為13.97～38.44 ng·mL-1，但對FKS1或FKS2雙突變合成酶的IC50為13.76～10 000 ng·mL-1或>10 000 ng·mL-1。艾瑞芬凈對念珠菌90%最小抑制濃度(MIC90)為0.062～4.000 μg·mL-1，分離株(n=904)。用美國臨床實驗室標準化協會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)和歐洲抗菌藥物敏感試驗委員會(European Committee on Antimicrobiat Susceptibility Testing，EUCAST)的微量稀釋法檢測念珠菌屬，分離株(n=113)的結果有99.1%一致性。②艾瑞芬凈對特異性念珠菌屬均有殺滅活性，包括白念珠菌(C.albicans)的MIC90為0.062～0.120 μg·mL-1，分離株(n=88)；耳道念珠菌(C.auris)的MIC90為1 μg·mL-1，分離株(n=445)；近平滑念珠菌(C.parapsilosis)的MIC90為0.25～0.5 μg·mL-1，分離株(n=51)和熱帶假絲酵母菌(C.tropicalis)的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=20)。艾瑞芬凈對其他抗菌藥耐藥的念珠菌屬菌株仍有殺滅活性，對氟康唑耐藥念珠菌的MIC90為2 μg·mL-1，分離株(n=24)；對棘白霉素耐藥或FKS突變的分離菌株有殺滅活性，包括光滑念珠菌和耳道念珠菌的MIC90為0.5～4.0 μg·mL-1，分離株(n=152)；對≥2種唑類耐藥和所有棘白霉素及兩性霉素B耐藥的耳道念珠菌，MIC90為0.12～1.0 μg·mL-1，分離株(n=5)；光滑念珠菌的MIC90為4 μg·mL-1，分離株(n=34)。③在體外，類似陰道酸度pH值4.5的條件下，艾瑞芬凈對念珠菌屬的MIC90為<0.016～0.250 μg·mL-1，分離株(n=202)；白念珠菌的MIC90為<0.016～0.060 μg·mL-1，分離株(n=92)；包括耐氟康唑耐藥株的MIC90為0.06 μg·mL-1，分離株(n=52)；對氟康唑敏感株的MIC90為0.06 μg·mL-1，分離株(n=30)；光滑念珠菌的 MIC90為0.063～0.5 μg·mL-1，分離株(n=35)；克柔氏念珠菌的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=25)；近平滑念珠菌的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=25)和熱帶假絲酵母菌的MIC90為0.25 μg·mL-1，分離株(n=25)。④艾瑞芬凈在體外對曲霉菌屬(Aspergillusspp.)的活性，MIC90為0.25～16 μg·mL-1，分離株(n=363)；包括黃曲霉菌(A.flavus)的MIC90為16 μg·mL-1，分離株(n=54)；煙曲霉菌(A.fumigatus)的MIC90為8 μg·mL-1，分離株(n=134)；黑曲霉菌(A.niger) 的MIC90為4 μg·mL-1，分離株(n=27)和土曲霉菌(A.terreus)的MIC90為8 μg·mL-1，分離株(n=72)。⑤艾瑞芬凈在體外對罕見的真菌的活性，包括根霉菌屬(Rhizopusspp.)90%最小有效濃度(MEC90)為16 μg·mL-1，分離株(n=16)；橫梗霉屬(Lichtheimiaspp.)的MEC90為16 μg·mL-1，分離株(n=4)；小克銀漢霉屬(Cunninghamellaspp.)的MEC90為16 μg·mL-1，分離株(n=4)；鐮刀菌屬(Fusariumspp.)的MEC90為16 μg·mL-1，分離株(n=35)；多變擬青霉菌(Paecilomycesvariotii)的MEC90為< 0.02 μg·mL-1，分離株(n=5)；帚霉屬(Scopulariopsisspp.)的MEC90為8 μg·mL-1，分離株(n=8)；尖端賽多孢子菌與假波伊德氏霉樣真菌(Scedosporiumapiospermum/psedallescheriaboydii)的MEC90為4 μg·mL-1，分離株(n=19)；多育賽多孢子菌(Scedosporiumprolificans)的MEC90為4 μg·mL-1，分離株(n=5)。毛霉菌屬(Mucorspp.)，分離株(n=7)和淡紫擬青霉菌(Purpureocilliumlilacinumisolates)，分離株(n=30)，MEC90>16 μg·mL-1[1-3]。

2.2.2動物模型體內抗真菌活性 在小鼠侵襲性念珠菌病模型中證實艾瑞芬凈對念珠菌的療效。一項小鼠實驗，喂飼艾瑞芬凈5 mg·kg-1，每天1次，用基質輔助激光解吸電離質譜成像技術(matrix-assisted laser desorption ionization-mass spectrometry imaging)及免疫組化法觀察肝臟感染性病變的分布，8只小鼠中3只真菌載荷和真菌的清除率均下降。另一項小鼠侵襲性念珠菌感染的實驗中，喂飼艾瑞芬凈30或40 mg·kg-1，每天2次，但不包括≤20 mg·kg-1，每天2次，小鼠腎臟真菌的載荷顯著降低，也包括感染棘白菌素耐藥分離株的小鼠。此外，經喂飼艾瑞芬凈30 mg·kg-1，每天2次，持續21 d，能顯著改善小鼠的存活率。在兔侵襲性肺曲霉菌病模型實驗中，喂飼艾瑞芬凈2.5或7.5 mg·kg-1·d-1，聯用艾沙康唑(isavuconazole)40 mg·kg-1·d-1，存活率和肺部真菌載荷顯著降低，與未經治療的對照組相比，治療效果更佳。在小鼠肺孢子蟲肺炎模型中，喂飼艾瑞芬凈30 mg·kg-1，每天2次，對預防性治療鼠肺孢子蟲感染有效。在豚鼠皮膚感染耳念珠菌模型中，艾瑞芬凈可降低耳廓真菌的載荷，但療效與劑量的應答關系尚不明確，可能與真菌感染皮膚的異質性有關[1-3]。

2.2.3心臟電生理學 口服≥5倍艾瑞芬凈300 mg，每天2次，所達到的血藥濃度，對QTc間期延長，無任何臨床相關意義[1-3]。

2.3藥動學 健康受試者單次口服艾瑞芬凈10～1600 mg，為批準推薦日劑量的0.02～2.67倍和多次服艾瑞芬凈300～800 mg，為批準推薦日劑量的0.50～1.33倍，AUC和最大血漿藥物濃度(Cmax)的增加與劑量呈正相關。根據對VVC患者的群體藥動學分析，該模型預測，每天2次，口服艾瑞芬凈300 mg，在空腹條件下，藥物接觸量的AUC0-24均值與變異系數(coefficient of variation，CV)為6832(15%) ng·h·mL-1，Cmax與CV為435(15%) ng· mL-1，進餐條件下的藥物接觸量AUC0-24均值與CV為9867 (15%) ng·h·mL-1，Cmax與CV為629(15%) ng·h·mL-1[1-3]。

2.3.1吸收 健康志愿者口服枸櫞酸艾瑞芬凈片后，通常在單次和多次服藥后4～6 h達到Cmax。健康志愿者在進食高脂餐時(3360～4200)J，(1.0 J=0.24 cal) ；50%來自脂肪，服用枸櫞酸艾瑞芬凈片，與空腹條件相比，藥物接觸量的變化無臨床意義。

2.3.2分布 艾瑞芬凈穩態分布容積(Vss)均值約600 L，與蛋白質高度結合(>99%)，主要與白蛋白結合。動物研究表明，陰道組織的接觸量是血液的9倍。

2.3.3消除 艾瑞芬凈主要通過代謝和膽汁排泄消除，消除半衰期(t1/2)約為20 h。

2.3.4代謝 體外研究表明，艾瑞芬凈通過CYP3A4酶進行羥基化，其后，羥基化非活性代謝物發生葡萄糖醛酸化和硫酸化。

2.3.5排泄 健康志愿者口服帶放射性標記的枸櫞酸艾瑞芬凈片后，放射性劑量均值的90%從糞便回收，其中51%為原形藥，1%放射性劑量從尿液回收。

2.3.6特殊人群的藥動學 老年患者，健康男、女性老年患者，年齡范圍為65～76歲，與較年輕健康男性患者，年齡范圍為20～45歲比較，AUC0 inf幾何均值比(geometric mean ratio，GMR)差為1.39，90%CI=(1.19，1.62)，無需調整劑量；>76歲老年患者與較年輕健康男性患者，年齡范圍為20～45歲比較，AUC0-inf幾何均值比GMR的差額為1.39，90%CI=(1.19，1.62)，也不需要調整劑量。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發公司計劃開展艾瑞芬凈治療真菌感染 16批次臨床試驗研究，納入受試者2254例，其中，Ⅰ期臨床4批86例；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗2批352例；Ⅱ期臨床試驗6批844例；Ⅲ期臨床試驗4批972例。在美國FDA批準上市之際，所有臨床試驗已基本完成，少數臨床試驗正在臨床數據處理過程中。研發公司僅公開發表一份Ⅱ期臨床試驗較詳細的數據。2021年7月9日美國Scynexis制藥公司在奧地利維也納召開的2021年第31屆歐洲臨床微生物學和感染病大會上展示艾瑞芬凈對念珠菌屬物種的臨床和體外活動，包括艾瑞芬凈2批關鍵性的Trial 1 VANISH-303，NCT03734991)和Trial 2(VANISH-306，NCT03987620的Ⅲ期臨床試驗結果簡要臨床試驗數據，此外，也在公司網站的新聞簡訊和向美國FDA提交新藥上市的文件提供主要臨床試驗結果的關鍵數據。詳細的臨床試驗結果尚未公開在刊物上發表[1-2，4-5]。

3.1.1臨床試驗入選標準 ①受試者為≥12歲月經初潮后的女性患者。②受試者在基線時被診斷為有癥狀的急性外陰陰道念珠菌病(acute vulvovaginal candidiasis，AVVC)，包括在陰道樣本中用10%氫氧化鉀溶液進行陽性顯微鏡檢查，顯示出酵母形式為菌絲/假菌絲或芽殖酵母，以及陰道的pH值≤4.5[1-3]。

3.1.2臨床試驗排除標準 ①受試者患有除AVVC以外的任何陰道疾病，可能會干擾對治療應答的診斷或評估，例如疑似或確診的外陰陰道炎和(或)宮頸炎混合感染的并發病因。②需要全身和(或)局部(陰道)抗真菌治療，包括研究期間的處方藥或非處方藥以及隨機分組前 28 d的VVC的治療。③受試者在基線訪問時正處于月經期。④受試者有不受控制的糖尿病。⑤受試者的陰道樣本pH值 >4.5。⑥受試者有宮頸癌/陰道癌病史或活動性宮頸癌/陰道癌[1-3]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 臨床治愈：體征和癥狀完全緩解，時限為第8～14天，通過在治愈測試(test of cure，TOC) 就診時臨床治愈，體征和癥狀完全緩解的受試者百分比[1-3]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①真菌學根除(酵母生長培養為陰性)，時限為第8～14天，TOC訪視時真菌學根除，念珠菌屬生長為陰性的受試者百分比。②臨床治愈和真菌學根除的應答結果，時限為第8～14天。③TOC，就診時臨床治愈和真菌學根除的應答結果，受試者的百分比。④隨訪時體征和癥狀完全緩解，時限為第25 天。⑤在隨訪時，訪問的癥狀完全緩解受試者的百分比。⑥發生治療相關不良事件的受試者數量，時限為最多29 d[1-3]。

3.2臨床試驗一 代號MSG-10，臨床試驗編號NCT02244606是一項對非中性粒細胞減少癥的侵襲性念珠菌病患者進行多國、開放標簽Ⅱ期臨床試驗研究，招募27例侵襲性念珠菌病受試者，經篩查，22例隨機分到3個治療組：A組(n=7)首日口服強化劑量，枸櫞酸艾瑞芬凈片1000 mg，其后服500 mg，每天1次； B組(n=7)首日口服強化劑量，枸櫞酸艾瑞芬凈片1250 mg，其后服750 mg，每天1次；C組(n=8)服常規治療藥，首日服氟康唑800 mg，其后服氟康唑400 mg或靜脈注射100 mg 。各組均治療6周[1，4]。

3.2.1臨床療效評價主要觀察指標 治療結束各組的療效，可評價的病例數：A組(n=7)、B組(n=7)和C組(n=8)，治療結束后各組的療效，依次順序如下：全身癥狀緩解率為5例(71.4%)、6例(85.7%)和5例(71.4%)；臨床應答率為5例(71.4%)、6例(85.7%)和5例(71.4%)； 微生物應答率為6例(85.7%)、6例(85.7%)和6例(85.7%)； 數據丟失為1例(14.3%)、1例(14.3%)和0%[1，4]。

3.2.2臨床療效評價 次要與其他觀察指標治療結束后第2～6周，各組的療效，依次順序如下： ①第2周可評價的病例數：A組(n=7)、B組(n=7)和C組(n=8)，各組的療效，依次順序如下：全身癥狀緩解為4例(57.1%)、4例(57.1%)和5例(71.4%)；臨床應答為4例(57.1%)、4例(57.1%)和5例(71.4%)；微生物應答為4例(57.1%)、4例(57.1%)和5例(71.4%)；數據丟失為2例(28.6%)、3例(42.9%)和2例(28.6%)。②第6周可評價的病例數：A組(n=7)、B組(n=7)和C組(n=8)，各組的療效，依次順序如下： 全身癥狀緩解為3例(42.9%)、2例(28.8%)和4例(57.1%)；臨床應答為3例(42.9%)、2例(28.8%)和4例(57.1%)；微生物應答為3例(42.9%)、2例(28.8%)4例(57.1%)；數據丟失為3例(42.9%)、5例(71.4%)和3例(42.9%)[1，4]。

3.3臨床試驗二 包括試驗1(VANISH-303，NCT03734991)和試驗 2(VANISH-306，NCT03987620的兩項隨機、安慰藥對照的Ⅲ期臨床試驗，兩項試驗設計類似，僅試驗病例和地點不同；試驗1的病例全部來自美國，試驗2的病例來自歐洲和美國。評估每天口服枸櫞酸艾瑞芬凈片300 mg(每次兩片150 mg)，一天2次(間隔12 h)，評價治療VVC的安全性和有效性。診斷符合臨床試驗入選條件的VVC受試者為未懷孕月經初潮后的女性。VVC的診斷定義：①外陰陰道體征和癥狀(vulvovaginal signs and symptoms，VSS)最小綜合評分≥4，至少有兩種癥狀或體征，得分為2分(中等)或更高；②陰道樣本經10%氫氧化鉀處理后，顯微鏡檢查顯示酵母形態(菌絲/假菌絲)或芽胞酵母為陽性，③正常陰道pH值≤4.5。 根據外陰陰道體征為紅斑、水腫、脫屑和外陰陰道癥狀有瘙癢、灼熱或刺激，其中，每種癥狀的得分分別為0=無癥狀、1=輕度、2=中度或3=重度。綜合計算VSS總分。研究訪視于治愈試驗的第8～14天和第21～29天的隨訪。修正意向治療人群(modify the intention to treat the population，MITT)包括基線念珠菌培養陽性的隨機受試者，至少服用1劑研究藥物[1-2，5]。

3.3.1試驗1 代號VANISH-303，臨床試驗編號NCT03734991，納入MITT人群290例，A組(n=190)接受枸櫞酸艾瑞芬凈片治療，B組(n=100)服用安慰藥。年齡均值為34歲，范圍為17～67歲，91%患者<50歲。體質量指數均值為30，9%有糖尿病史?；€檢查時，VSS中位分值為9分，范圍4～18分。92%受試者感染白念珠菌。治療訪視測試時達到臨床完全應答，A組為95例(50.0%)，B組為28例(28.0%)，A組與B組比較，差距為22.0%，95%CI=(10.2，32.8)%，P=0.001。治療訪視測試時，真菌培養為陰性，A組為94例(49.5%)，B組為19例(19.0%)，A組與B組比較，差距為30.50%，95%CI=(19.4，40.3) %，P<0.001。隨訪時臨床完全應答，A組為113例(59.5%)，B組為44例(44.0%)，A組與B組比較，差距為15.5%，95%CI=(3.4，27.1) %，P=0.007[1-2，5]。

3.3.2試驗2 代號VANISH-306，NCT03987620，納入MITT 278例，A組(n=189)接受枸櫞酸艾瑞芬凈片治療，B組(n=89)服用安慰藥。年齡均值為34歲，范圍為18～65歲，92%患者年齡<50歲。體質量指數均值為26 kg·(m2)-1，5%有糖尿病史。基線檢查時，VSS中位得分為10分(范圍4～18分)。89%受試者感染白念珠菌。治療訪視測試時達到臨床完全應答，A組為120例(63.5%)，B組為40例(44.9%)，A組與B組比較，差距為18.6 %，95%CI=(6.0，30.6)%，P=0.009。治療訪視測試時，真菌培養為陰性，A組為111例(58.7%)，B組為26例(29.2%)，A組與B組比較，差距為29.5%，95%CI=(17.2，40.6) %，P<0.001。隨訪時臨床完全應答，A組為137例(72.5%)，B組為44例(49.4%)，A組與B組比較，差距為23.1%，95%CI=(10.8，35.0)%，P=0.006[1-2，5]。

4 不良反應概況

研發單位只發表一份Ⅱ期臨床研究較詳細數據，而2批Ⅲ期臨床研究只有會議及網站簡訊的簡略數據，臨床試驗所出現的不良事件分述如下[1-2，4-5]。

4.1臨床試驗一 代號MSG-10，臨床試驗編號NCT02244606，是一項對侵襲性念珠菌病患者進行多國、開放標簽Ⅱ期臨床試驗研究，納入22例隨機分組，可評價的病例數：A組(n=6)為服枸櫞酸艾瑞芬凈片500 mg，每天一次； B組(n=7)為服枸櫞酸艾瑞芬凈片750 mg，每天一次；C組(n=8)服常規治療藥氟康唑400 mg或靜脈注射100 mg，各組均治療6周。累計總病例(n=21)。所出現的不良事件依次順序列舉如下：所有治療不良事件(TEAEs)為6例(100%)、5例(71.4%)、7例(87.5%)和18例(85.7%)：輕度不良事件為4例(66.7%)、1例(14.3%)、3例(37.5%)和8例(38.1%)；中度不良事件為1例(16.7%)、1例(14.3%)、2例(25.0%)和4例(19.0%)；嚴重不良事件為1例(16.7%)、3例(42.9%)、2例(25.0%)和6例(28.6%)。與服藥有關的不良事件為1例(16.7%)、1例(14.3%)、0例和2例(9.5%)；輕度不良事件為 1例(16.7%)、 1例(14.3%)例、0例和2例(9.5%)。因不良事件導致停止治療為1例(16.7%)、0例、0例、2例(25.0%)和3例(14.3%)。胃腸道疾?。焊雇礊?例(16.7%)、1例(14.3%)、2例(25.0%)和4例(19.0%)；腹瀉為2例(33.3%)、1例(14.3%)、1例(12.5%)和4例(19.0%)；惡心為0例、2例(28.6%)、1例(12.5%)和3例(14.3%)；嘔吐為1例(16.7%)、1例(14.3%)、1%(12.5%)和3例(14.3%)。神經系統疾?。侯^痛為1例(16.7%)、2例(28.6%)、2例(25.0%)和5例(23.8%)；眩暈為0例、1例(14.3%)、1例(12.5%)和2例(9.5%)。代謝和營養失調：低鉀血癥為0例、2例(28.6%)、0例和2例(9，5%)；低鈉血癥為1例(16.7%)、1例(14.3%)、0例和2例(9.5%)。血液與淋巴系統疾?。喊准毎龆酁?例、2例(28.6%)、0例和2例(9.5%)。一般性疾病：發熱為0例、0例、2例(25.0%)和2例(9.5%)。跌倒受傷為0例、1例(14.3%)、1例(12.5%)和2例(9.5%)[1-2，4]。

4.2臨床試驗二 此項臨床試驗含試驗1，代號VANISH-303，臨床試驗編號NCT03734991和試驗2，代號VANISH-306，臨床試驗編號NCT03987620的2批臨床試驗，納入受試者的病情、服藥劑量、療程和試驗設計均相似，所出現的不良反應事件合并統計：A組(n=545)為服枸櫞酸艾瑞芬凈片治療，B組(n=275)為服安慰藥組，出現≥2%不良事件依次列舉如下：腹瀉為91例(16.7%)和9例(3.3%)； 惡心為65例(11.9%)和11例(4.0%)；腹痛為62例(11.4%)和14例(5.1%)； 眩暈為18例(3.3%)和7例(2.5%)； 嘔吐為11例(2.0%)和2例(0.7%)。此外，A組有2例患者(0.4%)出現嚴重不良反應，其中，1例因嘔吐和1例眩暈停止服藥治療。<2%不良事件包括痛經、腸胃脹氣、背痛、轉氨酶升高、陰道出血、皮疹與變態反應等[1-2，5]。

5 適應證

枸櫞酸艾瑞芬凈片是一種三萜類抗真菌藥物，用于治療成年女性患者和月經初潮后患有VVC的兒科女性患者[1-3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 枸櫞酸艾瑞芬凈片只有薄膜包衣片一種劑型，每片含有效成分艾瑞芬凈150 mg，片質量189.5 mg[1-3]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 成年和月經初潮后的兒科女性患者，推薦劑量為300 mg，一天2次，間隔約12 h(上午和晚上各服一次)，每日的總劑量為600 mg。是否與食物同服均可[1-3]。

6.2.2與細胞色素P450(CYP)3A強抑制藥聯合用藥需調整劑量 同時與強效CYP3A抑制藥聯合用藥，每隔約12 h(如早上和晚上)各服150 mg，一天服枸櫞酸艾瑞芬凈片300 mg。同時與弱效或中度CYP3A抑制藥聯合用藥無需調整劑量。

6.2.3開始治療前的妊娠評估 開始服用枸櫞酸艾瑞芬凈片治療之前，有生育潛力女性須驗證妊娠狀態[1-3]。

7 禁忌證

①妊娠婦女；②對艾瑞芬凈過敏的患者[1-3]。

8 用藥注意事項與警示

8.1胎兒毒性風險及妊娠婦女用藥 動物研究的結果表明，妊娠期間禁服枸櫞酸艾瑞芬凈片，因可能對胎仔造成傷害。在動物繁殖研究，孕兔在器官形成期喂飼艾瑞芬凈，與胎仔畸形有關，出現前肢、后肢、耳廓缺失和胸腹裂，接觸劑量約≥5倍推薦人用劑量(RHD)的接觸量。開始用枸櫞酸艾瑞芬凈片治療前，有生育潛力的女性須確認妊娠狀態。建議有生育潛力的女性在治療期間和末次給藥后4 d內使用有效的避孕措施[1-3]。

8.2哺乳期婦女用藥 尚無關于艾瑞芬凈是否存在于人乳或動物乳中、對母乳喂養嬰兒的影響或對乳汁分泌量的影響的數據。是否母乳喂養應權衡對嬰兒發育和健康的益處，與母親對枸櫞酸艾瑞芬凈片臨床治療需要，以及藥物或母親疾病的任何潛在不利影響綜合考慮[1-3]。

8.3有生育潛力的女性和男性患者用藥 對妊娠動物的研究表明，雌性動物喂飼艾瑞芬凈可能造成胎仔傷害。在開始服用枸櫞酸艾瑞芬凈片治療前，應驗證有生育潛力女性的妊娠狀態，建議在治療期間和服末次劑量后4 d內采用有效的避孕措施[1-3]。

8.4兒科患者用藥 枸櫞酸艾瑞芬凈片治療VVC的安全性和有效性已在月經初潮后的兒科女性患者中得到證實。在月經初潮后的兒科患者中用藥的證據來自對成年人使用枸櫞酸艾瑞芬凈片的充分，且良好的對照研究，得出非懷孕婦女，有月經初潮后的兒科女性安全性數據。枸櫞酸艾瑞芬凈片的安全性和有效性尚未在月經初潮前的兒科女性患者中得到證實[1-3]。

8.5老年人用藥 枸櫞酸艾瑞芬凈片的臨床研究未包括足夠數量≥65歲的老年患者，以確定其反應是否與較年輕受試者不同。與年輕人相比，觀察到老年患者的艾瑞芬凈藥動學無臨床意義的差異[1-3]。

9 知識產權狀態與國內外研究進展

美國FDA給予研發公司枸櫞酸艾瑞芬凈片及其適應證排他性保護期至2026年6月1日期滿，根據美國總統鼓勵研發新型抗菌藥物所頒布的法令，對研制全新抗真菌藥的排他性保護期延長5年，至2031年6月1日期滿。研發公司申請枸櫞酸艾瑞芬凈片新制劑及其適應證的美國專利US8188085，已獲授權，專利期至2030年8月28日期滿，相應的中國專利CN104877001也已授權，專利期至2029年8月7日期滿。研發公司申請3份美國專利：US10174074、US10370406和US10927142，保護艾瑞芬凈新晶型，均已授權，專利期至2035年1月19日期滿，筆者尚未查閱到在中國申請相應的專利保護，也未查閱到美國研發公司向國家藥品監督管理局提出申請進口注冊證的信息，盡管美國Scynexis制藥公司已經與中國江蘇豪森藥業公司簽訂在大中華區合作開發艾瑞芬凈及其商業化的協議，開發進展尚未查閱到相關網絡報道。