真實世界藥物評價的倫理價值與倫理問題*

董曉麗，宮建

(沈陽藥科大學1.馬克思主義學院；2.生命科學與生物制藥學院，沈陽 110016)

作為隨機對照試驗(randomized controlled trial ，RCT)的適當補充，真實世界藥物評價備受業內關注，引發了理論研究和實踐應用的熱潮。繼原國家食品藥品監督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)從政策層面上給予認可和鼓勵后，在藥監系統、研究機構和企業共同努力之下，海南臨床真實世界數據應用試點品種Blueprint Medicines Corporation申報的1類創新藥普拉替尼膠囊獲批上市，其相關真實世界研究結果作為臨床試驗結果的補充，為其在我國晚期非小細胞肺癌人群中的療效評價和安全性評價中提供了輔助性數據[1]。美國學者通過檢查隨機試驗和觀察研究之間的一致性，以及通過比較試驗人群與感興趣的現實人群的通用性，也發現了現實世界證據對臨床試驗的補充作用[2]。真實世界藥物評價實現了從理論研究-政策支持-實踐應用的發展，其可行性、優越性及有益性得到了證明和認可。

1 真實世界藥物評價的倫理價值

“價值”一詞看似抽象，實則與現實生活中的“好-壞”“值得-不值得”表達相同的意思。科學研究和技術應用離不開對價值的追問和對利益的衡量，醫藥學的宗旨是維護人民群眾的健康和生命。真實世界藥物評價的倫理學價值是由其自身特點所決定的。四川大學華西醫院康德英教授形象地將RCT比作是在“理想狀態下釣魚”，使用魚塘或網箱，是高度控制的人工環境。而真實世界研究(real world study，RWS)是“在現實中釣魚”，是真實的江河湖泊，是自然環境[2]。真實世界包括患者的醫學世界、生活世界、情感世界[3]。真實世界的“真實”性與倫理學的實踐品格相契合，面向現實的生活世界，遵循事實結果去評價藥效和安全性，揭示藥物本身內在的規律，更加具有倫理意義上的“求真”精神，符合規范倫理學的宗旨，彰顯出醫藥道德的廣泛適用性的基本特征，并在節約資源的基礎上惠及更多患者，從而具有更強的公益性。

1.1真實世界藥物評價彰顯了倫理學的實踐品格 實踐性是倫理學最重要的精神氣質與理論品格，是由規范倫理學所承擔的。規范倫理學遵循元倫理學的思辨性，去證明或探求人們行為應遵循的基本道德原則，為社會生活提供倫理意義上的指引，具有較強的實踐性。

RCT與RWS都遵循藥學研究的內在規律，兩者之間的差別之一在于研究實施場景和研究方法的不同。RCT的研究實施場景是高度標準化的理想世界，RWS是真實世界中的醫療機構、社區及家庭[4]，前者是面向理想世界人群，后者是面向真實世界群體。當藥物評價走出理想世界的框架而面向真實世界時，那些來自不同人群的異構數據，在保證真實、有效和足夠數量的前提下，會更接近真實，對藥物的評價會更加具有客觀性。

1.2真實世界藥物評價印證了醫藥道德具有“廣泛的適用性”的基本特征 與一般的倫理道德相比，醫藥行業的特殊性使得醫藥道德具有自身鮮明的特點，盡管藥物對人體的作用存在著個性差異，但這些差異并不是因國界、階級、地位等社會因素而產生的[5]，而是由藥物本身的固有屬性和不同個體的特性所決定。藥學服務具有廣泛性，真實世界數據源自醫療機構、家庭和社區等，研究對象范圍較為廣泛，入排標準較為寬泛。沒有諸多嚴格限制的理想環境，更能覆蓋弱勢群體。罕見藥評價也是如此，蔻德罕見病中心創始人黃如方認為“罕見病是真實世界研究的最佳應用場景”，通過招募一定量罕見病患者，可以改變試驗過程中研究對象的缺失而導致的罕見藥物評價不完善的現狀。美國食品藥品管理局(FDA)在經過研究之后，也認可了真實世界龐大的患者數據庫對于研究罕見病例特別有幫助[6]。

1.3真實世界藥物評價實現了公共利益與個人利益相統一 公益性即公共利益，是從全社會成員的利益出發，使思想和行為符合社會公認的道德標準。作為倫理學范疇的公益性，其源頭可以追溯到中國古代注重整體利益、國家利益和民族利益的基本精神，是中國人固有的道德觀念。公益精神在關注最大多數人利益的同時，也兼顧弱勢群體少數人的利益。在醫藥資源稀缺的現實環境中，醫藥人員不得不在大多數人的利益和個體利益之間按照最優化原則做出選擇。與RCT相比，真實世界藥物評價研究數據源于電子病歷、健康記錄等常規診療，避免了帶有特定評價目的試驗對受試者有可能帶來的風險和傷害，最大限度地保障了受試者的個人利益。真實世界藥物評價也很少會陷入道德中的兩難困境而更能達到公益化的效果。

2 真實世界藥物評價的倫理問題

研究對象有較為寬泛的入排標準，信息化的數據來源多樣化，這些特點決定了真實世界藥物評價具有自身獨特的優勢，同時也為倫理學范圍內的知情同意原則、隱私權和知識產權的保護、研究結論的準確性、真實性及倫理委員會的審查等方面帶來難題。當去尋求這些難題的解決對策時，需要意識到倫理問題通常與技術問題和社會問題等其他領域問題相互交織滲透。尤其是在大數據時代的背景下，應對真實世界藥物評價的倫理問題，要多重設計，跨領域研究，以責任意識為根本，依托信息技術，加大倫理審查力度，使真實世界藥物評價在倫理限度內向縱深發展，發揮自身優勢，更好地為人民健康服務。

2.1信息采集特點增加了知情同意的難度 醫藥倫理學中的知情同意基于對歷史的反思和對研究對象的尊重，保證研究對象在行為能力的程度內，在充分了解并理解必要信息的前提下，自愿選擇參與或者不參與試驗。在RCT中，通常會根據明確的研究目的和假設來確定設計原則、研究類型、研究對象和分析方法[7]。知情同意已經被設計在研究展開之前，在樣本比較少的情況下可以采用紙版的協議書，進行面對面的溝通，很容易完成和保障。真實世界藥物評價大都是回顧性的，數據來自于電子版的病歷和健康記錄，甚至可以直接從移動端或應用程序中獲得，增加了意見詢問的難度。如果沒有研究人員高度自覺，知情同意原則很容易被破壞，患者的權益得不到尊重。

真實世界藥物評價中，不應由于研究對象的復雜化、廣泛性和分散性而減少對知情同意的強調。知情同意應在可獲得條件下全覆蓋，其免除只限于特定條件，如無法找到受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業機密，或基于回顧性數據庫的既有數據，不涉及對患者的干預[8]。依據真實世界研究自身的特點，學者們在完善傳統的知情同意的前提下提出了許多有益的策略，如采用泛知情同意方法，即患者在就醫之初就考慮到后續未來可能的研究，詳細告之采集信息的目的和用途，樣本的儲存條件和期限，使用權限、預期使用情況等問題，供研究對象自主選擇加入或退出[9]。在樣本數量多，面對面簽訂知情同意書無法實現的情況下，可采取電子知情同意，提高效率。

2.2以信息技術為依托容易侵犯隱私權和知識產權 隱私權作為公民人格權中的最基本、最重要的內容是受法律和倫理共同保護的。大數據時代對個人隱私權的保護就是對個人數據的有效保護，即是對有關一個被識別或可識別的自然人(數據主體)的任何信息的保護[10]。在當下個人隱私常常被泄露的背景下，RWS也面臨侵犯隱私權的風險。真實世界藥物評價的數據大多來源于電子病歷，從紙質病歷向電子病歷的轉變節省了醫療保健開銷，但也很容易使個人全部醫療信息被多方泄露，大數據時代含有他人隱私的信息擴散非常便捷、快速，侵權過程能在瞬間完成。知識產權具有與隱私權相同的性質，面臨著相同的風險，真實世界藥物評價中所形成的個人知識產權和企業知識產權保護都面臨著風險。

因此，真實世界藥物評價的每個環節都要關注隱私權和知識產權的保護，尤其是對個人資料的保護。這些涉及隱私權的資料包括姓名、年齡、血型、種族、通信地址、健康狀況等，還包括個人的背景資料，如個人愛好、職業、教育程度、個人信用和財產狀況等[11]。同其他行業一樣，對隱私權和同行知識產權的保護是通過研究人員的自律、技術手段及法律管制等多方措施來實現的。自律是內在的自我約束，是隱私權和知識產權保障的首要屏障。研究者在研究的過程中要遵守信息倫理規范，不隨意泄露或出售患者資料，不能未經許可而接近他人的文件，培養尊重他人隱私，尊重他人勞動成果的自覺意識。在現代醫藥行業中，許多倫理問題可以通過技術手段去緩解，在以信息技術為依托的真實世界藥物評價中，規范認證技術，給不同的人員設置分層進入的登陸方式，讓每個人在各自的權限內去查看使用數據。利用信息技術，加強系統安全，防止黑客入侵，避免因技術漏洞而泄露患者個人隱私。倫理問題的解決需要內在品質與外在環境之間的協同[12]，加強制度建設，加大對侵權行為的法律打擊力度亦是保障個人權利不受侵犯的基礎。

2.3數據和研究對象的復雜性為評價的真實性帶來風險 許多真實世界研究數據來源于醫療機構、社區、家庭，是對即存數據進行的整理和挖掘。這些數據在錄入之初并未定義為任何研究數據，錄入人員也未被告知這些數據將會被用于研究使用，并且目前對于數據標準有不同的理解和執行，數據缺乏規范性[13]，不能保證客觀真實性。同時，RCT研究對象有嚴格的入排標準，是可控的、固定的，更重要的是他們能意識到自己是研究對象的特殊人群，由此能自發地給予關注和配合。真實世界藥物評價的研究對象具有復雜性、流動性和無意識性，為后續的追蹤隨訪帶來困難[14]。患者無法聯絡，拒絕配合，隨訪者所掌握的原始信息空缺聯系方式或溝通不當，失訪率高或隨訪內容不完整、不準確，影響了藥物評價的客觀性。

從真實世界中獲取的數據一定是通過嚴格的收集、系統的處理、正確的統計分析以及多維度的結果解讀才能形成為研究的證據[4]。

研究者應遵循醫藥科研中的實事求是的道德要求：研究以事實和科學理論為依據；設計要具有科學性和可行性；遵守藥物評價規范標準，保證結果的可靠性、準確性，不得隱瞞編造實驗結果，發表成果也要實事求是[5]。最大限度地避免偏倚性問題。在知情同意原則下制定研究對象恰當的納入或排除標準，提高隨訪率和準確率，采用多種對照避免單一性，減少結果的偶然性。在研究設計中，對暴露因素必須有嚴格、客觀的定義，按照社會學調查的要求科學設計調查問卷，站在被調查者的立場上，消除調查的主觀和客觀障礙，用詞準確、通俗、易懂，避免敏感問題和隱私問題，保證調查結果的客觀真實性[4]。

2.4RWS的特點對倫理審查提出挑戰 倫理委員會負責對涉及人的生物醫學研究項目進行倫理審查，主要有兩方面職責：一是保護受試者的權利，包括知情同意權、隱私權和公正權等。二是保護受試者的利益，即使受試者受益最大化、風險最低化，并且相對預期利益而言其風險是合理的。同時，也考慮到生物醫學研究人員的利益，需求及社會的公共利益[15]。真實世界自身特點為傳統的倫理審查提出了風險和挑戰。除了前面提到的對知情同意原則和隱私權、知識產權的保護帶來挑戰外，在風險-收益審查中，由于以回顧性研究為主的真實世界藥物評價沒有給患者帶來額外的身體和精神的傷害，這一傳統的審查內容壓力不大。新的挑戰在于對研究的必要性、能否增加新的知識和對未來實踐是否具有指導意義、能否為患者和社會帶來利益等方面的審查[16]，從而避免過度收集數據、濫用數據而造成資源的浪費、無謂的勞動以及可能造成隱私的泄露。這些需要科學的評估和專業化的考量。

針對RWS的自身特點，倫理審查相應地應有創新、有突破。首先，要審查研究的必要性和有用性，避免無意義的研究和無價值數據的收集，也避免大量數據被無效地反復地運用，造成人力、物力和財力的浪費。為人的需求而不是欲求設計[17]。無論多么科學的設計方案，多么精準的方法統計，其前提都必須是有意義，即盡力做到設計大眾化，為有真實需求的人服務[18]。其次，審查研究設計的選擇及統計分析方法的確定、數據的管理、統計分析、結果解讀和評價等[4]，對整個研究過程進行評價，確定其客觀性、真實性。在以信息技術為依托的真實世界藥物評價中，對個人隱私權的保護是倫理的重點[19]，倫理委員會對研究對象的保護應更多地關注這一領域，可以將隱私權保護方案做為單獨資料提交。大數據時代倫理委員會的成員應該包括生物醫學、倫理學、法學等多個學科的專家，還要注意將網絡專家也納入其中。

3 結束語

藥物評價是對藥物從藥學、臨床醫學、經濟學、社會學及倫理學等多個角度進行認識與再認識的過程。從最初人體嘗試到RCT再到真實世界評價的場景轉換，藥物評價是一個從經驗積累到科學實驗再回歸實踐的過程，在這一過程中非技術性倫理問題日益凸顯。

與傳統的RCT相比，真實世界的藥物評價面向現實世界，以事實為依據，遵循現實本身，能更好地彰顯倫理學的實踐本質。它注重以人為本，弘揚醫藥學的人道主義精神，具有更強的公益性。同時，真實世界藥物評價的自身特點也帶來了許多倫理問題，如研究人群的寬泛性、復雜性使得知情同意更加困難；以大數據為載體的研究面臨著信息泄露和知識產權受侵的風險；龐大的復雜數據使得研究結果更易發生不同混雜因素的干擾；倫理審查面臨著困難。為此，必須在遵循傳統的倫理原則和規范的基礎上尋找新的突破，嘗試適應信息化時代特征的新方法，在知情同意原則、隱私權和知識產權保護、保證研究結果的準確性、科學性及倫理審查等方面尋求對策，使得RWS真正發揮自身的優勢和價值，真正實現醫藥學全心全意為人民的健康服務宗旨。