膽總管結石伴急性膽管炎患者抗感染治療的藥學監護*

徐璐，蔣亞萍，趙向東，鄒圣強，于紹帥

[1.鎮江市第三人民醫院(江蘇大學附屬鎮江市第三人民醫院)藥劑科，鎮江 212000；2.鎮江市第一人民醫院藥劑科，鎮江 212000]

膽總管結石是臨床上常見的消化系統疾病，常伴發膽道感染如急性膽管炎等。筆者對1例膽總管結石伴發急性膽管炎患者的抗感染用藥進行跟蹤干預，以促進抗感染治療合理性和有效性。

1 病例資料

患者，男，78歲。因右上腹疼痛伴發熱2 d 于2021年3月8日入院。患者20年前行膽囊切除術，1年前因膽總管結石伴急性膽管炎，行內鏡逆行性胰膽管造影手術(endoscopic etrograde cholangiopancreato-graphy，ERCP)。患者2 d 前無明顯誘因突發右上腹持續性絞痛，伴大汗，無惡心嘔吐，無反酸、噯氣，后自行好轉，未予重視。2021年3月7日夜間再次出現疼痛伴畏寒、發熱，體溫最高達38.6 ℃，能自行緩解。3月8日至鎮江市第一人民醫院消化科住院治療。入院后體檢，體溫：38.6 ℃，脈搏：78次·min-1，呼吸：18次·min-1，血壓：117/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，精神一般。鞏膜有黃染。雙肺叩診呈清音，呼吸音正常，未聞及啰音。心律齊，無雜音。腹部外形正常，腹壁柔軟，無壓痛，無反跳痛，無腹部包塊。仍有右上腹持續性絞痛，依據數字評分法(numeric rating scale，NRS)，疼痛評分為4。肝脾未觸及，Murphy征陰性。肝濁音界正常，無移動性濁音，無腎區叩痛。腸鳴音正常，無血管雜音。患者現食欲睡眠尚可，大小便正常，近期體質量無明顯變化。

入院后C-反應蛋白120.04 mg·L-1，白細胞13.7×109·L-1，中性粒細胞計數11.4×109·L-1，中性粒細胞比例0.83，單核細胞計數1.4×109·L-1。總膽紅素83.90 μmol·L-1，間接膽紅素53.40 μmol·L-1，直接膽紅素30.50 μmol·L-1，其余正常。凝血常規：無異常。全腹CT平掃：結合病史(膽囊切除手術后)，膽囊窩團狀致密影，殘余膽囊頸管結石，膽總管稍增寬及下段結石，肝內膽管及肝門部膽管少許積氣。當日用藥前已送血培養。

入院診斷：①膽總管結石伴急性膽管炎；②膽囊切除術后狀態。初始用藥：0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢曲松鈉2 g 靜脈滴注，qd；10%葡萄糖注射液500 mL+10%氯化鉀注射液1.5 g 靜脈滴注，qd；乳酸鈉林格注射液500 mL 靜脈滴注，qd。

考慮肝外膽道梗阻，住院第2天在局部麻醉下行ERCP術。術中診斷：膽總管多發結石。內鏡下用取石網籃取出多枚結石。術后放置鼻膽管引流通暢，引流黃色膽汁，行膽汁培養。術后予禁食禁水、抑酶、補液對癥處理，其余用藥同前。患者住院第3天發熱，最高體溫38.4 ℃。C-反應蛋白111.99 mg·L-1，白細胞12×109·L-1，中性粒細胞比例0.80，降鈣素原正常。第4天仍發熱，最高38.4 ℃。血培養結果提示：屎腸球菌(D群)。藥敏試驗結果提示對青霉素G、氨芐西林、慶大霉素、鏈霉素高水平耐藥，對環丙沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺、萬古霉素、四環素、替加環素敏感。醫囑改用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，qd。第5天膽汁培養結果示：解鳥氨酸拉烏爾菌。藥敏結果提示對氨芐西林、頭孢唑林耐藥，對氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢替坦、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、環丙沙星、左氧氟沙星、復方磺胺甲唑敏感。第6天體溫最高38.5 ℃，C-反應蛋白70.98 mg·L-1，白細胞10.6×109·L-1，中性粒細胞比例0.80。查降鈣素原無異常。換用0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g，靜脈滴注，q8h。第8天體溫37.0 ℃。第9天體溫36.8 ℃，C-反應蛋白52.36 mg·L-1，中性粒細胞比例0.78。第12天體溫已連續5 d 正常，C-反應蛋白18.93 mg·L-1，復查CT示膽囊窩團狀致密影，肝內膽管及肝門部膽管少許積氣。第14天再查血常規無明顯異常。當天出院。

2 抗感染治療干預

2.1初始抗感染方案分析 患者入院診斷膽總管結石伴急性膽管炎。患者78歲，入院查白細胞13.7×109·L-1，對照《急性膽道感染東京指南(2018)》急性膽管炎嚴重程度分級，評估為Ⅱ級(中度)急性膽管炎[1]。2014—2019年全國膽汁細菌耐藥監測結果[2]顯示，中國膽道感染病原菌以革蘭陰性菌為主，主要考慮腸桿菌。頭孢曲松為第3代頭孢菌素，對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌等腸桿菌科細菌有良好的抗菌作用。用藥方案：0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢曲松鈉2 g，屬初始經驗性用藥，用藥合理；患者住院當日行ERCP術，根據《中國ERCP指南(2018版)》，術前無需預防性使用抗菌藥，考慮患者急性膽管炎，且發熱、血常規白細胞及中性粒細胞較高，術后繼續使用頭孢曲松抗感染治療；建議可在行ERCP術后送膽汁培養。臨床醫師采納建議。

2.2結合微生物送檢結果 優化抗感染方案。入院第3天患者體溫38.2 ℃，C-反應蛋白111.99 mg·L-1，白細胞12×109·L-1，中性粒細胞比例0.80，提示抗感染治療欠佳。第4天血培養結果提示：屎腸球菌(D群)。屎腸球菌為革蘭陽性球菌，腸球菌屬，是人及其他哺乳動物腸道內的正常寄居菌，但在一定條件下可引發感染。腸球菌是僅次于葡萄球菌的重要醫院內感染致病菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心內膜炎，嚴重時可導致膿毒血癥，病死率21.0%～27.5%，腸球菌所致敗血癥在該菌屬感染中居第3位。因腸球菌屬極易形成耐藥性[3]，故在抗菌藥物選擇上需慎重。

筆者推測血培養中檢到屎腸球菌的可能原因：①患者年齡較大，入院前已出現腹痛伴發熱癥狀，入院即查血常規白細胞及中性粒細胞偏高，機體免疫力處于低下狀態，導致內環境失衡，屎腸球菌離開正常寄居部位進入血液或其他組織器官，造成機會性感染；②患者入院第2天行ERCP術，屬醫院內侵襲性操作，使得該菌侵入血液，引發敗血癥。

根據藥敏結果，臨床醫師欲改用左氧氟沙星抗感染。筆者認為：①入院初期經驗性使用的頭孢曲松對腸球菌屬天然耐藥[3]，需更換抗感染方案。②《膽道外科抗菌藥物規范化應用專家共識(2019版)》Ⅱ級急性膽道感染可給予第2代、第3代頭孢菌素并聯合硝基咪唑類，或直接選擇頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦；《急性膽道系統感染的診斷和治療指南(2011版)》推薦中度急性膽管炎首選含β內酰胺酶抑制藥的復合制劑、第3代和第4代頭孢菌素、單環類藥物，不推薦使用喹諾酮類藥物。③左氧氟沙星屬喹諾酮類，對腸球菌有一定作用且藥敏結果提示敏感；但不良反應多，在近年國家藥品不良反應監測中喹諾酮類不良反應報告總數和嚴重不良反應總數均居前三位[4-5]；患者高齡，自身免疫力較差，而該藥耐藥率較高，一項國家單中心結果分析顯示屎腸球菌對左氧氟沙星的耐藥率高達77.6%[6]，2014—2019年全國細菌耐藥監測網監測血培養分離的屎腸球菌對左氧氟沙星的耐藥率每年均為約80%[7]；不建議使用該藥。④結合血培養結果，可考慮選用除頭孢菌素外的β-內酰胺酶抑制藥或復合制劑。但醫師未采納用藥建議，停用頭孢曲松，改用乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液100 mL 靜脈滴注，qd。

第5天膽汁培養結果示解鳥氨酸拉烏爾菌。解鳥氨酸拉烏爾菌為革蘭陰性桿菌，原為克雷伯菌屬，后被重新歸類為拉烏爾菌屬。其對抗菌藥物敏感性與克雷伯菌屬相同。文獻資料[8-10]顯示拉烏爾菌屬對氨芐西林、羧芐西林天然耐藥，對碳青霉烯類、β-內酰胺酶抑制藥復合制劑敏感與藥敏結果一致。

第6天患者體溫最高達38.5 ℃，C-反應蛋白70.98 mg·L-1，白細胞10.6×109·L-1，中性粒細胞比例0.80。臨床當日組織會診討論抗感染方案。筆者認為：①已使用左氧氟沙星3 d，體溫仍高，C-反應蛋白未見明顯下降，白細胞、中性粒細胞又見升高，表明抗感染方案療效欠佳；血培養和膽汁培養檢出不同病原菌，考慮病菌入血引發敗血癥，極易引起急性器官功能障礙甚至死亡，因此以血培養提示的病原菌為重要治療目標，又需兼顧膽汁培養結果；②患者為中度急性膽管炎，多個指南[1，11-12]均建議使用β內酰胺酶抑制劑復合制劑；③參照克雷伯菌屬抗菌藥物敏感性，及藥敏結果，可選用β內酰胺酶抑制劑復合制劑，如哌拉西林/他唑巴坦具有較高的高膽汁穿透率，可保證藥物在膽汁中達到足夠濃度[13]；④患者肝腎功能無明顯異常，建議哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，靜脈滴注，q8h，用藥期間密切監測肝腎功能。醫生會診采納該建議。使用該方案2 d 后體溫恢復正常，7 d 后查血常規正常，期間肝腎功能及凝血指標等無明顯異常。

3 結束語

對于膽道感染疾病，初始抗感染方案多為結合指南、患者病情、炎癥指標等的經驗性用藥。相關指南[11-12]強烈建議使用抗菌藥之前送血培養和膽汁培養，鑒于兩者的病原學結果一致性概率不高[14]，當血培養和感染部位培養的病原菌種類不同時，需要擴寬思路，做以下考慮和評估：①既要考慮血培養結果，又要兼顧感染部位培養結果，最佳抗感染方案為選用可同時對這2種病原菌有較強抗菌活性的藥物。②藥敏試驗結果雖然參考價值較高，但由于時間限制、藥敏試驗不全等問題，建議以藥敏試驗結果為基礎參考，不過度依賴。③所選藥物抗感染療效欠佳時，應根據結合患者病情、實驗室指標、藥敏結果、相關指南、耐藥性數據以及臨床用藥經驗等綜合篩選，規避高風險以及高耐藥率類藥物。