危重癥患者腸內營養喂養不耐受臨床評估研究進展

金珊珊，王蕊，陸健

(上海市第一人民醫院急診危重病科，上海 200080)

營養支持治療尤其是腸內營養是重癥監護病房(intensive care unit，ICU)危重癥患者集束化治療的重要組成部分。2019年歐洲臨床營養與代謝學會(The European Society of Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN)ICU臨床營養指南提出，不能經口進食的危重癥成年患者應盡早開始經胃腸道營養(48 h內)[1]。早期腸內營養可以增強危重癥患者免疫力，促進傷口愈合，避免腸道菌群移位[2]。同時腸內營養較腸外營養更符合生理要求，可減少腸外營養相關并發癥，如胃腸黏膜萎縮、外周靜脈炎、高脂血癥、導管感染。然而，危重癥患者因處于急性疾病狀態容易出現腸內營養喂養不耐受(enteral nutrition feeding intolerance，ENFI)[3]，目前ENFI還沒有明確的、廣泛統一的定義，各種研究很少使用相同的定義[4]。ENFI的概念最早由Norton等[5]提出，目前比較公認的ENFI定義為腸內營養過程中出現的各種胃腸道不良反應(如嘔吐、高胃殘余量、腹瀉、胃腸出血)而導致的腸內營養暫停或中止[6]，或72 h內不能通過腸內途徑達到每日20 kcal/kg(1 kcal=4.184 kJ)的熱量目標。ENFI是ICU鼻飼喂養患者常見的住院并發癥，發生率為2%～75%，喂養后第3天不耐受發生率達高峰，住院病死率約30.8%[7-9]。ENFI直接影響胃腸道營養的攝入，影響危重癥患者全身治療，最終與患者不良預后相關。既往ENFI通常結合臨床癥狀進行判斷，存在較大主觀偏倚，且缺乏統一規范。現就近年國內外ICU對危重癥患者ENFI臨床評估的手段進行綜述，旨在為重癥患者腸內營養管理提供參考。

1 通過腹部癥狀評估

ENFI的腹部癥狀為非特異性，在缺乏有效評估手段(如床邊B型超聲、CT、X線檢查)時，患者腹部癥狀往往是判斷是否發生ENFI的最直觀、最容易識別的癥狀。在一項前瞻性研究中記錄了1 312例成年ICU患者ENFI相關的胃腸道癥狀，包括嘔吐和反流(41.3%)、高胃殘余量(22.7%)、腹瀉(14%)、腹脹(10.6%)和胃腸道出血(7.4%)[10]。

ICU危重癥患者普遍存在胃輕癱、胃排空延遲，而鎮靜或危重狀態下存在的微誤吸或反流不易察覺[11]。反流誤吸或嘔吐往往提示ENFI的發生[4]，但對于ENFI發生的時間、程度及持續時間無法進行動態評估和判斷。

腹瀉是ICU患者腸內營養支持治療中常見的并發癥，其妨礙腸內營養喂養目標的達成[12]。常用的腹瀉定義[13]為:每天有3次或3次以上稀便或液體性糞便，糞便重量200～250 g/d(或≥250 ml/d)。2017年廣東省藥學會的《腸內營養臨床藥物共識(第2版)》中提到與腸內營養配方相關的腹瀉因素有膳食纖維攝入不足、高滲配方、冷質配方、快速輸注、微生物污染腸內營養等[14]。除了腸內營養配方的因素，低白蛋白血癥以及藥物使用(抗生素、瀉藥)也是腹瀉的危險因素[15]。腸內營養相關性腹瀉往往受到患者本身疾病狀態及腸內營養配方、輸注方式、管飼途徑、藥物使用等因素影響，并非單一因素造成。其他腹部癥狀和體征的ENFI判斷受患者病情的限制無法應用。總之，通過腹部臨床表現評估ENFI主觀性強、準確性差、影響因素眾多，只能作為基線信息補充其他評估手段。

腹腔內壓與ENFI的發生互為因果，腹內壓顯著升高影響腹腔內臟器的灌注水平，隨時間延長臟器損傷加重。腹腔高壓可誘發腸道功能損傷，進而誘發ENFI；而ENFI的持續發生可能加重原有的腹內高壓，另有研究顯示腹腔內壓聯合急性生理學和慢性健康狀況評價Ⅱ可以預測腸內營養不耐受[16-17]。

2 通過胃殘余量評估

重癥患者嚴重疾病狀態時可出現胃排空延遲，尤其是昏迷或鎮靜患者更常見，表現為胃殘余量總量增多，高胃殘余量是ENFI的早期標志[18]。通過監測胃殘余量間接評估ENFI在國內外許多ICU廣泛使用，胃殘余量是通過已經放置好的鼻胃管抽吸，測量記錄每次抽吸的胃液或鼻飼營養液的量。一項Meta分析顯示,多項臨床研究根據胃殘余量定義ENFI，然而胃殘余量的評估臨界值差異巨大，胃殘余量為150～500 ml[4]。2010年西班牙28家ICU進行的腸內營養多中心研究顯示，胃殘余量上限200 ml組與胃殘余量上限500 ml組的機械通氣時間、ICU住院時間及肺炎發生率比較差異均無統計學意義[19]。美國腸外與腸內營養協會(The American Society for Parenteral and Enteral Nutrition,ASPEN)指南認為將胃殘余量正常值定義為200 ml，胃殘余量為200～500 ml時，臨床醫師應高度重視患者是否已經發生了ENFI[20]。ESPEN指南建議，如胃殘余量>500 ml/6 h，應推遲腸內營養[1]。2021年國內的專家共識推薦意見指出，胃殘余量≥250 ml 提示ENFI，須盡早啟動干預治療[21]。

胃殘余量測定受多種因素影響，如鼻飼管位置、管徑、側孔數量，患者體位，注射器種類，操作者的操作方式等，因此評估一致性差，其能否真實反映ENFI遭到質疑。同時隨著針對胃殘余量研究的不斷增多，其安全性也受到挑戰，無論ESPEN還是ASPEN 指南都不建議頻繁監測胃殘余量(如每4～6小時監測1次)，太過頻繁的回抽可增加腸內營養暫停或鼻胃管堵管的可能，誘發ENFI[3，20]。

3 腹部超聲評估

近年ICU床邊超聲逐漸成為臨床醫師評估重癥患者病情的必備儀器。床邊超聲機具備便捷、可移動等優點,同時還可以提供實時準確的監測數據[22]。床旁胃超聲可以通過測量胃竇橫截面積間接估算胃殘余量,能較為準確地評估危重癥患者的胃殘余量,并能有效預測ENFI的發生[23]。危重癥患者胃竇功能障礙的機制可能與卡哈爾間質細胞缺失有關，而上述細胞的缺失可能導致ENFI的發生[24]。超聲下觀察胃竇形態、大小及運動并測量胃竇橫截面積可以提示患者胃腸功能狀態[25]。我國一項多中心前瞻性觀察性研究顯示，胃竇橫截面積可以預測重癥患者當天ENFI的發生[26]。

但胃竇的超聲評估須保持右側標準臥位，大多數ICU患者無法配合，這給評估增加了困難。2017年一項前瞻性隊列研究運用一種改良胃竇超聲評估策略[27]，采用定量計算公式實現了對半仰臥位的危重癥患者的胃腸動力評估，從而解決了危重癥患者無法保持右側標準體位的難題。同年的一項研究提示，以主動脈為標志的胃竇頭尾直徑與胃殘余量相關，且胃竇的頭尾直徑隨著胃殘余量的增加呈線性增加趨勢[28]。綜上所述，超聲監測胃竇橫截面積成為監測胃殘余量的安全且簡單的替代方式。

床邊超聲除評估胃竇功能外，還可以評價腸道功能。國內有學者提出采用腸道超聲評估方法預測ENFI的發生，通過腸徑、腸皺襞改變、腸壁厚度、腸壁分層、腸蠕動(腸內容物運動)等參數獲得急性胃腸損傷超聲評分(acute gastrointestinal injury ultrasound score,AGIUS)。AGIUS與患者ENFI的發生有很好的相關性，是評估危重癥患者ENFI的有效手段。當AGIUS評分≥2.0時，預測ENFI的靈敏度為85.7%，特異度為71.6%[29]。另一項隨機對照試驗對患者施行床旁超聲定位下精準化腸道評估，研究發現床旁超聲定位下的精準化腸道管理流程可以縮短ICU住院時間，改善患者臨床預后[30]。

4 通過胃腸道評分進行評估

目前危重癥患者的胃腸功能損傷評價缺乏公認的評分，2012年歐洲重癥醫學協會腹部疾病工作組推薦使用急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury，AGI)分級標準評價危重癥患者胃腸功能損傷[11]。AGI Ⅱ～Ⅳ級即提示ENFI的發生。AGI分級可以預測胃腸功能的嚴重程度，AGI Ⅲ、Ⅳ級患者的病死率明顯高于Ⅰ、Ⅱ級患者[31]。胃腸功能衰竭評分用來描述胃腸道衰竭的發生率和預后指標，也可用于評價ENFI，0分為正常胃腸功能，1分為入院3 d內或術后3 d內腸內喂養小于計算需要的50%或不喂養，2分為ENFI或腹腔內高壓，3分為ENFI和腹腔內高壓，4分為腹腔間隔室綜合征[32]。同時胃腸功能衰竭評分與ICU死亡率明顯相關[33]。

2021年由國內學者根據患者腹脹和(或)腹痛、惡心和(或)嘔吐、腹瀉等臨床表現制訂的喂養不耐受評分，用以指導腸內營養的實施，≥5分時，暫停腸內營養，并做針對性治療，減少ENFI的發生[34]。其他評分如腸道超聲評分(AGIUS評分)及胃腸泌尿損傷超聲檢查評分亦可預測重癥患者ENFI，近年來逐漸被臨床醫師熟知并應用，但仍需進一步優化及驗證。

5 通過生物標志物評估

胃腸功能評估包括消化吸收功能、分泌功能、免疫功能及動力功能，以上評估更多傾向于動力功能的評估。而現有多項研究證明，胃腸道激素與ENFI的發生相關。目前已發現多種胃腸道激素與危重癥患者急性胃腸道損傷有關，胃腸道激素多為小分子肽類物質，不僅參與消化道的運動功能，也參與神經免疫調控。

危重癥患者的ENFI可能與膽囊收縮素相關，與腸內營養耐受的患者相比，發生ENFI危重癥患者的血漿膽囊收縮素濃度更高[35]。其可能機制是血漿膽囊收縮素通過刺激胃竇和幽門胃平滑肌細胞內Ca2+的釋放，從而引起胃竇和幽門運動障礙，該過程是通過鈣依賴性氯離子通道的激活，進一步激活L型電壓依賴性鈣離子通道而實現。

瓜氨酸是在小腸上皮中產生的一種非蛋白質類氨基酸，進入全身循環后由腎臟轉化[36]。小腸黏膜上皮細胞減少或功能減退時，循環中的瓜氨酸會明顯減少。因此，瓜氨酸被認為是小腸功能受損尤其是腸道機械屏障受損的一個重要生物標志物。在重癥患者中，瓜氨酸平均水平可下降約 60%，入院時，50%～68%的患者體內血漿瓜氨酸水平低于20 μmol/L,2～3 d后達到最低點，隨疾病恢復患者血漿瓜氨酸水平再次升高至基礎值[37-38]。該現象可能與腸上皮細胞自我修復有關。膿毒癥時補充外源性瓜氨酸可以減輕膿毒癥引發的炎癥因子風暴，其機制可能是通過提高一氧化氮的合成以及精氨酸水平實現[39]。

脂肪酸結合蛋白是一種與脂肪酸代謝相關的蛋白質，與腸道功能密切相關，參與胞內長鏈脂肪酸的吸收、轉運、分布及代謝，隨著腸壁完整性的破壞，腸道通透性的增加，患者血液中的脂肪酸結合蛋白顯著升高[39]。脂肪酸結合蛋白可提示早期腸道缺血性損傷，易出現ENFI，使腸內營養失敗。研究顯示，ICU入院時脂肪酸結合蛋白水平可作為膿毒性休克患者28 d死亡率的預測指標[40]。另有研究提示，脂肪酸結合蛋白水平可作為一種合適的腹部損傷早期生物標志物[41]。

胰高血糖素樣肽-2(glucagon-like peptide-2，GLP-2)是由回結腸細胞分泌的一種具有腸道保護作用的腸源性多肽，能減少黏膜炎癥介質的產生，增加局部腸道血流量，促進損傷腸上皮細胞修復[42]。膿毒癥患者GLP-2水平下降，且GLP-2水平與AGI分級具有一定的相關性，GLP-2水平越低，AGI分級越高。因此，GLP-2被認為具有一定的腸道保護作用[43]。血乳酸水平升高提示組織灌注不足，組織缺血缺氧，胃腸道首先處于低灌注狀態，以動脈血乳酸<2 mmol/L時作為啟動腸內營養臨界值，可以顯著降低ENFI的發生率；血乳酸>2.0 mmol/L時ENFI發生率升高5倍以上，乳酸是可以作為預測ENFI的生物標志物[44]。人體中的血乳酸以兩種形式存在，即L-乳酸和D-乳酸，前者由人體有氧或者無氧代謝產生，后者由腸道微生物代謝產生，人體無法代謝D-乳酸，正常情況下血液中濃度極低，如其濃度突然升高，則提示腸屏障功能破壞、腸道菌群移位[45]。D-乳酸濃度的升高是反映胃腸黏膜屏障功能和通透性的特異性指標,與ENFI相關。

除上述標志物之外，還有胃動素、血管活性肽、血漿二胺氧化酶、尿乳果糖/L-鼠李糖比值、血清降鈣素前體等生物標志物與ENFI的發生發展密切相關，但目前尚無特異性的生物標志物應用于臨床。

6 小 結

近年有關ENFI的研究越來越多，ENFI的定義目前仍無統一標準，所綜述的各項評估方法各具有優缺點，以腹部癥狀評估、胃殘余量評估、超聲和評分評估最為常用，且常結合使用。腹部癥狀評估在臨床使用中最簡單，醫師可以憑借臨床癥狀粗略判斷，方便快捷，但主觀性強，無量化指標，可靠性低。胃殘余量評估目前也已廣泛使用，操作相對簡單，但影響因素多，常造成結果不可靠。腹部超聲評估在臨床實踐中能較好地評價ENFI,具備無創、床邊操作、準確性高等特點，但易受到氣體的干擾，嚴重的腸胃脹氣會使胃竇無法識別，影響判斷。胃腸道評分可以進行嚴重程度評估，良好的評分標準可以提供準確、量化的評價結果，但評分系統不是基于某個數值變量，而是根據患者臨床癥狀進行主觀判斷，存在局限性。目前發現有許多與ENFI相關的生物標志物，可隨著ENFI的發生增高或降低，但仍缺乏特異性的生物標志物，上述生物標志物除血乳酸以外仍在實驗室研究層面，不能在臨床中廣泛應用。

ICU重癥患者ENFI的發生率高，其評估缺乏規范和統一標準，迫切需要客觀和標準的評估工具，目前國內外針對ENFI的評估從臨床癥狀、超聲影像學、評分到生物標志物都進行了廣泛的探索，已取得一些進展，但上述臨床評估方法是監測胃腸道的動力，而監測危重癥患者腸道的有效吸收才是最終目的。由于危重癥患者病情的復雜性，不能運用單一評估方法判斷，應該綜合患者情況進行全面評估。