心率變異性與冠心病關系的研究進展

王鈞，江洪，余鋰鐳

(武漢大學人民醫院心內科 武漢大學心臟自主神經研究中心 武漢大學心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢 430060)

在生理狀態下，心臟的起搏與傳導系統控制心臟節律，副交感神經及交感神經的雙重支配調節這一系統，兩者交互性興奮，加強性拮抗，在體內維持動態平衡狀態，調節和保持心電生理的穩定性。在臨床中，基于動態心電圖獲取的心率變異定量分析可反映神經體液因素與竇房結調節相互作用的平衡關系，甚至可以預測心臟事件的危險程度[1]，同時鑒于動態心電圖兼顧無創安全、簡便易操作且重復性高的優點，在心血管領域應用前景廣泛。目前炎癥通路以及血清炎癥指標的研究為動脈粥樣硬化的病理機制提供了新思路[2-3]，動物研究表明機體的交感神經系統激活能夠促進炎癥通路，導致血管炎癥增加和內皮損傷，加速脂質沉積，進而聚集更多炎癥因子進入血管，從而加速動脈粥樣硬化發生發展[3]。在穩定型冠心病患者中，心率變異性與慢性低級別系統性炎癥呈負相關[4]。因此，越來越多的證據表明自主神經系統在全身炎癥調節中發揮重要作用，而自主神經系統失衡可能通過促進炎癥和內皮損傷導致急性心血管事件的發生風險增加[5-7]。現就心率變異性與冠心病關系的研究進展進行綜述，以聚焦冠心病的精準醫療。

1 心率變異性

心率變異性主要反映相鄰心搏間的差異，總體上是反映自主神經對心臟的調節[8]。在冠心病、高血壓等病理條件下存在明顯的心率變異性變化[9-10]。心率變異性分析主要包括時域分析法和頻域分析法，其中時域分析法主要包括24 h正常竇性RR間期的總體標準差、每5分鐘時段竇性RR間期平均值的標準差、24 h正常連續竇性RR間期差值均方根、24 h相鄰RR間期差值>50 ms的百分比指標；頻域分析法包括高頻、低頻以及低頻/高頻，其中低頻總體表示交感神經和副交感神經系統的調節(但以交感神經調節為主)，高頻主要反映副交感神經系統的調節，兩者的比值是對總體自主神經的平衡性評估[11]。

2 心率變異性與冠心病

炎癥反應被稱為機體抵抗感染的主要防御機制，但炎癥水平過高可促進冠狀動脈粥樣硬化的發生發展[12]。多項研究證據表明，自主神經系統調節炎癥反射，自主神經功能持續障礙可誘發和啟動免疫炎癥反應的改變和內皮功能障礙，最終加速冠狀動脈粥樣硬化的進展，而炎癥細胞因子水平升高可能介導自主神經功能障礙對冠狀動脈粥樣硬化進展的影響[13-14]。因此，心率變異性作為臨床評估患者自主神經系統調節狀態的指標，在一定程度上可以反映冠心病患者病變嚴重程度以及預后情況。

2.1心率變異性與冠心病的潛在機制 臨床研究發現，心率變異性與冠心病患者的炎癥反應程度呈負相關，心臟自主神經平衡受損與循環中C反應蛋白、白細胞介素-6和纖維蛋白原水平升高相關，可能在冠心病的進展和心血管不良事件發生中發揮重要作用[4]。白細胞介素-6在炎癥反應中發揮重要作用，而交感神經激活時誘導的白細胞介素-6可能會改變炎癥結局，Qing等[15]使用脂多糖炎癥動物模型進行研究也進一步證實交感神經參與白細胞介素-6的產生過程。一項納入159項臨床研究的薈萃分析顯示，心率變異性指標與炎癥標志物(包括白細胞介素-6、C反應蛋白、白細胞計數、纖維蛋白原和腫瘤壞死因子-α)呈負相關，與心率變異性的其他時域和頻域測量相比，24 h正常竇性RR間期的總體標準差和高頻與炎癥標志物(C反應蛋白、白細胞計數)的關聯性最強[16]。Münzel等[6]研究發現，外界的噪音可導致機體發生應激反應，即交感神經系統激活，介導激活多條體內促炎通路，進而促進血管炎癥反應，造成內皮功能功能損傷及功能紊亂，加速脂質沉積及炎癥細胞浸潤血管，最終導致冠心病的發生發展。由于交感神經的固有拮抗成分是迷走神經，Yu等[17]通過低強度刺激迷走神經重要分支-耳迷走神經，導致急性ST段抬高型心肌梗死經皮冠狀動脈支架置入術后發生缺血再灌注的患者炎癥指標明顯下降。上述研究也進一步支持了對心率變異性的有效監測在一定程度可以反映炎癥反應程度，對于神經“關鍵靶點”有效調控可以作為防治冠心病的新靶點。有研究以動脈粥樣硬化小鼠為模型，運用細胞跟蹤技術追蹤給予一次急性應激后炎癥細胞的變化，結果發現炎癥性白細胞從血液迅速被吸收到動脈粥樣硬化斑塊[18]。急性應激可通過局部衍生的去甲腎上腺素增加黏附分子表達和趨化因子的釋放。然而進一步用化學或外科手段破壞去甲腎上腺素信號，可減少因應激誘導的白細胞遷移至小鼠的動脈粥樣硬化斑塊[15]。這一發現進一步為交感神經過度激活引發血管炎癥和促進斑塊破裂提供了新的機制，同時也為交感神經過度激活導致白細胞募集加速冠狀動脈斑塊破裂提供了新的治療靶點。總之，自主神經系統在冠心病的發生發展中發揮重要作用，因此反映機體自主神經調節的心率變異性可以用來實時監測反映患者炎癥反應嚴重程度以及冠心病的嚴重程度，并對識別冠心病高風險患者起到一定的預警作用。

2.2心率變異性對冠心病的診斷價值 臨床上監測心率變異性簡單無創、易于操作且廣泛適用于基層醫院，Kotecha等[19]研究納入470例接受冠狀動脈造影術的患者，研究結果糾正了傳統心血管危險因素，通過5 min心電圖測得心率變異性均可作為冠心病的一個強有力的獨立預測因子，同時也是竇性心律患者冠狀動脈疾病風險分層的潛在臨床工具。而且心率變異性可用于優化傳統心血管危險因素對冠心病風險預測能力，提高冠心病診斷的靈敏度和特異度。近年一項大樣本前瞻性觀察研究共納入1 043例疑似冠心病患者，基于1 h動態心電圖所獲取心率變異性，心率變異性聯合傳統的心血管危險因素可以顯著提高冠狀動脈疾病檢測的敏感性和特異性[20]，因此心率變異性指標對患者心肌缺血的風險評估具有一定的預測價值。隨著移動醫療技術的高速發展，目前智能手表可以記錄心率變異性參數并實現對心率變異性的實時監控，這一技術突破可能改變患者的生活方式并監測日常健康狀況。Heldeweg等[21]基于生命體征、心率變異性參數、人口統計學和心電圖變量建立心血管風險評估模型，結果顯示，與心肌梗死溶栓治療風險評分相比，包涵心電圖和心率變異性參數的無創、客觀的風險分層工具的預測結果良好。陸艷和曹燕[22]研究發現，心率變異性與急性冠狀動脈綜合征患者的冠狀動脈病變嚴重程度具有關聯性，進一步支持了心率變異性對冠狀動脈病變具有一定的預測價值。趙剛等[23]根據動脈硬化僵硬度測定結果將原發性高血壓患者分為動脈正常組和動脈僵硬度增加組，結果顯示動脈僵硬度增加患者表現為交感神經興奮相關心率變異性參數(高頻、低頻以及高頻/低頻)顯著升高，提示在自主神經失衡情況下是以交感神經興奮性增強為主。研究發現，心率變異性不僅與冠狀動脈病變嚴重程度相關，也與冠狀動脈功能學具有一定聯系。Wang等[24]基于定量血流分數評估冠狀動脈的功能學，發現心率變異性(低頻)、炎癥指標(高敏C反應蛋白)以及Gensini評分聯合傳統心血管危險因素建立預測模型，可以準確預測新發的不穩定型心絞痛患者的冠狀動脈生理學功能。目前雖然已有愈來愈多的證據支持心率變異性在冠心病診斷方面具有一定的預測價值，但仍有待多中心、大樣本、前瞻性研究進一步證實。

2.3心率變異性對冠心病預后的預測價值 在心血管疾病患者中，心率變異性可被視為心肌缺血和心律失常事件前即刻迷走活力終止的證據。迷走神經活動減弱和交感神經活動增強可導致自主神經不平衡表現為心率變異性降低。高交感和低迷走神經張力均可降低心室顫動閾值，因此，心率變異性降低的患者在心肌缺血時發生心室顫動的危險性增加[25]。Dekker等[26]共納入年齡為45～65歲的14 672名無冠心病的人群，研究發現心率變異性降低人群患冠心病以及死亡的風險升高。β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑作為冠心病二級預防的用藥，通過抑制交感神經過度激活，從而調節自主神經系統，進而改善冠心病患者的遠期預后[27-29]。Yu等[17]研發了新的臨床器械——可穿戴式迷走神經調控系統，該研究將95例急性ST段抬高型心肌梗死患者隨機分為兩組，分別接受標準經皮冠狀動脈介入治療(48例)和標準經皮冠狀動脈介入治療聯合迷走神經耳支無創刺激治療(47例)，結果顯示與接受標準經皮冠狀動脈介入治療的患者相比，標準經皮冠狀動脈介入治療聯合迷走神經耳支無創刺激治療的患者心肌酶、血漿腦鈉肽、血清炎癥因子等指標以及缺血再灌注損傷相關的室性心律失常、心功能等方面有明顯改善，這也間接表明心率變異性監測可以對惡性心律失常起到一定預警作用，同時可以監測治療效果，但心肌梗死后自主神經重構的不均勻分布及其易化室性心律失常的機制仍有待進一步探究。與運動、心理、藥物等干預心率變異性的方法相比，這種新型無創臨床器械不僅避免了藥物干預的不良反應，也適用于活動不便的老年患者，而且這種無創干預方法的神經調控可有效使自主神經快速再平衡。但其也存在一定的局限性，如刺激器參數(頻率、強度和持續時間等)調整、模式固定單一等，仍有待進一步優化。一項多中心前瞻性心房顫動隊列研究納入1 922例竇性心律或心房顫動患者，記錄患者的5 min的靜息心電圖，同時計算心率變異性的標準參數，結果發現心房顫動患者單次5 min心電圖記錄中測得的心率變異性相關指數可作為心血管病死亡風險的獨立預測指標[30]。因此，心率變異性可作為進一步優化風險分層以指導心房顫動患者管理策略的臨床常用指標。

在心血管疾病的進展中，自主神經平衡與炎癥反應之間存有一定潛在關聯性，因此在評估患者心血管死亡風險時應充分考慮心率變異性變化[31]。心率變異性的頻譜法參數中低頻/高頻比值降低可預示腦卒中的發生風險升高[32]，進一步支持了心率變異性對腦卒中發生主要不良心腦血管事件風險的預測價值。在針對不同冠心病亞型中，研究發現在穩定型心絞痛患者中自主神經變化與心肌缺血有關，而副交感神經活動降低是不穩定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者預后不良的標志[33-34]。因此，動態心電圖無創獲取心率變異性參數在冠心病患者中具有一定預警作用。雖然目前研究致力于證實肌鈣蛋白和N端腦鈉肽前體等心臟標志物對心血管疾病患者遠期預后的預測價值，有效協助臨床醫師優化全程管理心血管疾病患者[35-37]，但其檢測均受時間和地域的限制，即使及時記錄監測受檢者的活動以及癥狀發作時心率和心率變異性的變化，也不能及時反饋判斷患者活動或有癥狀時是否有心肌缺血。而動態心電圖檢查作為一種移動醫療手段可以打破時間和空間的限制，目前已將心率變異性監測功能在智能手表上進行搭載，可以隨時隨地進行遠程通信實時溝通反饋等，以便患者采取行動，進一步打破院內外信息不互通的壁壘，更好地賦能心血管疾病患者管理，同時實時對用戶健康數據進行追蹤分析，并將線上、線下數據連接，有望建立醫師與數據的連接，助力患者預防、治療、康復全周期管理。但動態心率變異性監測尚缺乏有效科學依據，仍需要進一步明確驗證。

3 展 望

在冠心病發生進展過程中神經重構和電重構所致的心臟自主神經控制失衡是主要心血管不良事件發生的重要機制，但具體機制尚不完全明確，且缺乏安全、有效的干預策略。心率變異性實時監測不僅可以實時監測自主神經活性狀態，還可以反映機體一定程度的炎癥狀態，因此基于心率變異性實時監測，可進一步研發新的臨床器械干預自主神經系統作為治療的關鍵靶點。通過靶向精準的直接調控策略和無創安全間接調控策略干預或調節，可以調控心臟自主神經功能。深入研究心率變異性與冠心病的關系，可為心血管疾病患者提供盡早、準確、規范的疾病預測，為心血管疾病患者危險分層管理提供有效的循證依據，使臨床精準化、系統化，真正解決臨床問題，進一步幫助臨床醫師優化冠心病診治策略，實現精準化治療并改善患者預后、實現醫療資源的合理配置。