益生菌在特殊人群幽門螺桿菌感染治療中的應用進展

肖惠霞，葉暉,2，鄧鑫，葉蘇漫，張學智,2

(1.北京大學第一醫院中醫、中西醫結合科，北京 100034； 2.北京大學中西醫結合研究所，北京 100034)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)屬于Ⅰ類致癌因子，全球約50%的人感染Hp[1]，我國Hp感染率為41.5%～72.3%[2]。目前研究已證實Hp感染是多種消化系統疾病的主要病因，并與多種消化系統外疾病相關[3]。兒童期是Hp感染關鍵時期，大部分感染發生在10歲左右[4]，我國兒童、青少年Hp總感染率為29%[5]。流行病學研究發現，Hp感染率與年齡呈正相關[6-7]，我國老年人群Hp感染率為46.5%，且隨年齡增加而遞增[8]。Hp在胃內定植后，會演變為持續慢性感染，且自發清除較少見[9]。2015年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》指出：除非存在制衡因素，否則所有Hp陽性者都應接受治療[10]。當前根除Hp的主流方案是聯用2～3種抗生素，療程為10或14 d，抗生素在殺滅Hp的同時也破壞了腸道正常微生物群所建立的生物屏障，造成胃腸功能紊亂，導致不良反應[11]，尤其是對于胃腸道微生物群不成熟的兒童或不穩定的老年人，不良反應的發生風險更高。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》將兒童、老年人視為Hp感染的特殊群體[12]，其治療策略應同一般感染者相區別。對于特殊群體，理想的Hp根除方案應具有不良反應少、根除率高等特點。多項研究已證實益生菌具有抗Hp作用，聯用可提高治療效果[13-14]。現結合近年來益生菌輔助治療特殊人群Hp感染的機制及臨床應用進行綜述，以期為特殊人群Hp感染的治療提供新思路。

1 益生菌的定義和分類

益生菌是一種微生態制劑，被定義為“通過攝取適當的量，有益于宿主健康的活性微生物的總稱”。按照益生菌菌株的作用機制及來源可將益生菌分為三類：①真菌制劑(如布拉酵母菌)；②原籍菌制劑(嗜酸乳桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭狀芽孢桿菌、糞鏈球菌、腸球菌等)；③共生菌制劑(蠟樣芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、枯草芽孢桿菌、屎腸球菌等)。按照益生菌能否產生乳酸，又可分為非乳酸類益生菌和乳酸類益生菌。根據益生菌生存是否需要氧氣分為厭氧益生菌和需氧益生菌。

2 益生菌輔助根除Hp的機制

多種益生菌菌株具有抗Hp的作用，但目前益生菌輔助抗Hp的機制尚未完全明確，可能與以下機制有關。

2.1產生抑制或殺滅Hp的物質 益生菌可以產生多種物質抑制Hp，如乳酸鏈球菌可以產生乳酸鏈球菌肽，乳酸鏈球菌肽可以與細胞膜結合，在細胞膜上形成可滲透的通道，導致細胞自溶和死亡[15]。乳酸桿菌產生的乳酸可以抑制Hp尿素酶的活性，減少尿素的分解，進而抑制Hp的生長[16]。除有機酸外，益生菌產生的過氧化氫可通過形成過氧離子損傷Hp的致病蛋白、膜脂和DNA[17]。羅伊氏乳桿菌分泌的細菌素可以抑制Hp的生長，并且能夠降低Hp毒力基因VacA和flaA的信使RNA的相對表達水平[18]。保加利亞乳桿菌分泌的細菌素對敏感及耐藥菌株均有抑制作用[19]。

2.2影響Hp在胃內的黏附定植 Hp在胃內的成功定植是致病的先決條件。Hp表面富含多種黏附素，可特異性識別胃黏膜上皮細胞表面抗原的特定結構，介導Hp黏附，從而持久定植[20]。益生菌對胃黏膜上皮細胞具有很高的親和力，可以與Hp競爭胃黏膜上皮細胞的黏附部位或干擾黏附過程，從而減少Hp在胃內的定植。Suez等[21]研究發現，益生菌通過增加muc1、muc2和muc3基因的表達，上調緊密連接蛋白的表達，促進黏液分泌，從而穩定黏液層，阻礙Hp定植。Mukai等[22]研究發現，羅伊氏乳桿菌JCM1081、TM105能與Hp競爭胃黏膜上皮細胞的唾液酸-神經節-N-四糖基神經酰胺和硫苷脂的黏附位點，從而抑制Hp的早期定植。由此可見，抑制Hp的黏附定植、阻斷細菌與胃黏膜上皮細胞接觸是益生菌抗Hp的關鍵一步。

2.3抑制炎癥反應及調節免疫應答 Hp在胃內定值后，通過黏附于胃黏膜上皮細胞引起胃黏膜炎癥反應，激活核因子κB通路及促分裂原活化的蛋白激酶轉導系統，誘導白細胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等炎癥介質大量分泌[23]。嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌和鼠李糖乳桿菌等益生菌可以降低Hp感染細胞中白細胞介素-8的表達[24-26]。Lin等[27]用發酵乳桿菌P2、干酪乳桿菌L21、鼠李糖乳桿菌JB3分別治療Hp感染小鼠3 d發現，這3種乳桿菌均可降低Hp感染小鼠胃內Hp載量以及Hp特異性免疫球蛋白A、免疫球蛋白M以及血清γ干擾素、白細胞介素-1β的水平。由此可見，益生菌可通過調節宿主的局部免疫反應、減輕胃黏膜炎癥反應以及減少炎癥因子釋放提高Hp的根除效果。

3 益生菌在Hp感染特殊人群中的應用

隨著微生態學的興起和發展，益生菌輔助療法已成為治療Hp感染的熱點方法。針對兒童及老年Hp感染的相關研究發現，微生態療法不僅療效顯著，且復發率、不良反應發生率均低于傳統標準根除方案，在治療特殊人群Hp感染方面具有一定的優勢和潛力。

3.1益生菌在兒童Hp感染中的應用

3.1.1單一益生菌療法在兒童Hp感染中的應用 《兒童幽門螺桿菌感染診治專家共識》[28]指出，對于感染Hp的消化性潰瘍及胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤兒童必須行Hp根除治療，其余情況均不須行根除治療。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[12]指出，不推薦14歲以下兒童常規檢測Hp，對于這類無必須根除指征的患者可通過單純的益生菌治療緩解癥狀。國外一項薈萃分析納入了9篇有關益生菌單一療法治療Hp感染的研究，結果發現，益生菌單一療法可以根除14%的Hp感染，其療效明顯優于安慰劑(OR=7.91)[29]。Gotteland等[30]將182例無癥狀Hp感染患兒分為三聯療法組、布拉酵母菌加菊粉組、嗜酸乳桿菌LB組和無藥組。結果顯示，布拉酵母菌加菊粉組Hp感染水平降低，12%的兒童實現了Hp根除。Dore等[31]研究報道，在不使用抗生素的情況下，羅伊氏乳桿菌聯合質子泵抑制劑治療Hp的根除率達12.5%。雖然益生菌單一療法根除Hp的效果有限，但定期攝入益生菌可抑制體內Hp感染，干擾Hp在胃內定植，從而使胃中的Hp保持在較低水平，對于無癥狀Hp感染兒童來說是一種較好的治療選擇。

3.1.2益生菌聯合抗生素在兒童Hp感染中的應用 單獨使用益生菌治療Hp感染的根除率雖難以達到臨床標準，但在標準根除方案中加入益生菌可顯著提高治療效果[32]。多項研究表明，益生菌在對抗Hp感染方面可起到雙重作用，不僅可以提高根除率，還能夠改善抗生素治療所引起的不良反應[33-35]。國內一項薈萃分析匯總了17篇微生態制劑輔助根除兒童Hp感染的隨機對照研究，結果顯示微生態制劑聯合三聯或序貫療法可提高兒童Hp的根除效果，并減少惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應的發生[36]。為進一步區分不同菌株的輔助治療效果，學者們分析了具體菌株根除兒童Hp的療效，結果發現，與標準三聯療法相比，增加布拉氏酵母菌和乳酸桿菌的方案可使兒童Hp根除率增加10%左右，且腹瀉發生率降低[37-38]。益生菌輔助治療不僅可以提高兒童Hp的根除率，還可以降低復發率，促進Hp相關疾病的恢復。張蘊秀[39]研究發現，三聯療法聯合益生菌能明顯改善Hp感染患兒臨床癥狀，提高其生活質量，減少不良反應發生，并降低Hp感染復發率。黃婉文和郭淑雯[40]研究發現，對于小兒Hp感染合并功能性消化不良，加用益生菌可有效改善患兒腹脹、腹痛、納差等消化不良癥狀，并降低血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6的水平。兒童的生長發育、機體免疫及藥物代謝等方面具有其自身特點，存在可選擇抗生素種類少、藥物不良反應多、耐受性低等問題。益生菌雖然不能完全代替抗菌藥物，但通過協同作用可降低藥物不良反應的發生率，改善患兒的耐受性及服藥依從性，從而提高整體治療效果[41-42]。

綜上所述，應用益生菌可提高兒童Hp的根除率，改善患兒臨床癥狀，并有效預防及減少標準根除方案治療過程中相關不良反應。尤其是對于沒有必須根除指征者，但有Hp相關疾病的兒童，益生菌可緩解Hp相關疾病的臨床癥狀，提高治愈率。

3.2益生菌在老年Hp感染中的應用

3.2.1益生菌在老年Hp感染初次治療中的應用 由于胃鏡和Hp相關檢測技術的普及，老年人Hp感染、慢性萎縮性胃炎甚至胃癌的檢出率不斷提高，越來越多的老年人要求行Hp根除治療。但目前共識提到老年人群在進行Hp根除前，一定要進行獲益-風險綜合評估，從而做出個體化處理[12]。老年人身體各項功能逐漸退化且多合并慢性疾病，存在多重用藥的問題，若進行常規抗Hp治療易引起腸道菌群紊亂。在根除Hp的過程中加用益生菌不僅能提高Hp的根除率，還可以穩定胃腸道微生態環境[43]。研究發現，老年Hp感染者初次治療時使用益生菌輔助治療Hp根除率更高，且不良反應相對較少[44-45]。黎琮毅和林艷[46]的研究納入了120例未行Hp根除治療的Hp相關十二指腸球部潰瘍的老年患者，將患者隨機分為對照組(采用標準三聯療法治療14 d)和治療組(標準三聯療法+雙歧桿菌三聯活菌散420 mg/次，每日2次，共14 d)。結果顯示，與對照組相比，治療組Hp根除率、潰瘍愈合率及癥狀緩解率更高(88.3%比66.7%，85.0%比63.3%，91.7%比76.6%)，不良反應發生率及Hp復發率相對較低(8.3%比30.0%，17.0%比35.0%)。對于初次治療的老年患者來說，益生菌輔助療法不僅能夠提高Hp根除率、減少不良反應、改善臨床癥狀，還通過穩定胃腸道微生態環境增加腸道益生菌數量，增強對外界病原體的免疫能力，并有可能提高老年人的免疫調節能力[47]，進而提高生活質量。

3.2.2益生菌在老年Hp感染補救治療中的應用 由于抗生素的濫用，Hp耐藥性不斷升高，標準三聯療法的根除率低于80%[48]，含鉍劑四聯藥物治療、序貫治療和伴隨治療等方案雖較三聯療法提高了Hp根除率，但是這些治療方案也存在服藥方法復雜、患者依從性差等問題，且仍有3%～24%的患者首次根除治療失敗[49]。多項研究已經證實益生菌與抗生素聯合應用可提高Hp的根除率，減少抗生素相關不良反應[50-52]，因此在補救方案中加用益生菌可使治療獲得最大化的成功。一項益生菌輔助含左氧氟沙星補救方案根除Hp感染的Meta分析表明，加用益生菌可顯著提高補救療法Hp根除率，緩解臨床癥狀，降低藥物不良反應發生率[53]。多項分階段綜合治療難治性Hp感染的臨床研究表明，在進行標準抗菌治療前或治療后應用益生菌能夠有效提高難治性Hp感染根除率[54-55]。益生菌輔助療法不僅可以提高抗生素敏感Hp的根除率，還具有提高耐藥菌株根除率的優勢[56]，進一步使益生菌輔助療法適用于老年Hp患者的補救治療。陳旭等[57]的研究納入100例Hp感染治療失敗需要接受補救治療的老年患者，研究顯示枯草桿菌二聯活菌與四聯療法(阿莫西林+呋喃唑酮+蘭索拉唑+膠體果膠鉍)聯合治療Hp的根除率為94%，而單獨使用四聯療法的根除率為80%，補充益生菌可降低不良反應的嚴重程度；該研究還發現，使用枯草桿菌二聯活菌聯合四聯療法治療后患者血清超氧化物歧化酶和一氧化氮水平明顯上升，而丙二醛水平明顯下降，且較單獨使用四聯療法者改善更為顯著，補充益生菌后機體過氧化損傷和胃黏膜損傷均得到改善。目前抗生素耐藥率呈逐年上升趨勢，老年Hp感染者單藥耐藥率高，且約有20%存在雙重或三重耐藥[58-59]，抗生素耐藥、服藥依從性差等原因導致老年人Hp初次治療失敗，使得許多老年患者進入補救治療階段，老年患者臟器功能下降，基礎疾病較多，初次治療失敗后，可以選擇的藥物極其有限，益生菌輔助療法可以在一定程度上改善這種困境，提高老年Hp感染補救治療效果。

我國人口老齡化趨勢日益嚴峻，第7次全國人口普查結果顯示，我國60歲以上人口占全國總人口的18.7%[60]，老年人作為特殊人群，在Hp根除治療上存在對抗菌藥物耐藥率高、多重用藥易發生藥物不良反應等問題。因此，在治療老年Hp感染時應優化Hp根除方案可最大限度地提高首次根除率。無論是初次治療還是補救治療，益生菌輔助療法在提高老年Hp感染者的根除率以及減輕不良反應方面療效均顯著。臨床應用時可以結合患者具體情況，綜合評估患者的獲益風險比，適時聯合應用益生菌防治Hp感染相關性疾病。

4 結 語

Hp感染后不僅可引起多種胃腸道病變，與腸道外疾病的發病可能也有一定關系。由于抗生素耐藥性的增加和藥物的毒副作用，標準的三聯、四聯根除療法正在喪失其有效性，老年人和兒童作為Hp感染的特殊人群，對Hp根除藥物的耐受性差、依從性低、藥物不良反應的發生風險高，與普通人群相比，其根除難度更大，因此需要更好的替代或輔助療法。諸多研究已證實益生菌輔助療法在抗Hp治療中的優勢，益生菌與抗生素聯合使用不僅可以提高Hp根除率、調節胃腸道微生物群、減少抗生素相關不良反應，還能夠提高患者服藥依從性，但對于菌株的選擇、最佳給藥時間、給藥劑量、治療持續時間以及所選擇的益生菌與抗生素之間相互作用的機制、安全性等問題仍有待探索。隨著研究的不斷深入，需要設計更多、更嚴謹的多中心、高質量臨床試驗，以從中獲取最佳方案，使兒童和老年患者獲益。