心血管藥物基因多態性與腦卒中相關性研究進展

鄒 璐，姚黎清

（昆明醫科大學第二附屬醫院康復醫學部，云南 昆明 650000）

目前，我國心血管病患病率處于上升階段。有報道顯示[1]，心血管藥物在使用時，其不良反應報告例次數僅次于抗感染藥，占總報告例數的7%～11%。心血管藥物的安全性和有效性有較大的個體差異性，藥物基因組學檢測可以實現個性化用藥，避免嚴重的不良反應及毒副作用。腦卒中是多基因遺傳病[2]，由多種因素相互作用導致疾病發生發展，目前的遺傳機制研究多考慮卒中易感因素與血脂代謝、血壓調控、血小板功能、凝血纖溶系統、血管內皮功能及腦血管淀粉樣變性等有關[3]。因此，分析腦卒中患者藥物基因組學可以實現精準醫療，進一步推動臨床診療水平的發展，而且部分心血管藥物基因與腦卒中患者的病程進展有關，可對患者的進行預后判斷。本文對目前常見的心血管藥物基因組學研究進展及其對卒中患者預后的影響進行整理，據此作一綜述。

1 ApoE 基因

載脂蛋白E（ApoE）基因是脂類代謝相關基因，載脂蛋白E 通過多種途徑影響脂類代謝及神經組織的修復。Phillips MC[4]的研究顯示，ApoE 基因的多態性對脂類受體的親和力不同，共有3 種等位基因，包括：E2、E3、E4，可形成6 種不同的基因表型，即E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4，其中E3/E3 是最常見的類型。ApoE3 對低密度脂蛋白受體（LDL-R）有較強的親和性，ApoE2 親和性較低，ApoE4 親和度最高。因此，E4 等位基因攜帶者的低密度脂蛋白（LDL）值相較于其余兩類基因型相對較高。在他汀類藥物的使用中，該基因的影響同樣明顯，E2 等位基因的降脂效果最好，E3 次之。

血脂異常是卒中的危險因素之一。研究表明[5]，E4 等位基因可能加重希臘患者缺血性卒中和冠心病。E4 等位基因與血液膽固醇（TG）、LDL 含量升高有關，此類情況會誘發動脈粥樣硬化等情況。同時，考慮E4 基因同膽固醇代謝異常相關，或可應用于缺血性腦卒中疾病判斷預后的指標[6]。ApoE 基因是高脂蛋白血癥及動脈粥樣硬化性血管病的易感基因。Chen C 等[7]的研究表明，E4 等位基因可能預測了我國人群中不同類型的中風的風險增加，但仍需要進一步的大樣本研究以證實這個發現。

2 SLCO1B1 基因

有機陰離子轉運多肽1B1（OATP1B1）在肝細胞上表達，可以清除和轉運內源性、外源性物質，對于藥物的吸收、分布、消除有重要影響；由SLCO1B1 基因編碼[8]，SLCO1B1 第5 外顯子的c.521T＞C 多態性為亞洲人主要遺傳變異，該多態性與c.388A＞G 多態性可影響OATP1B1 對底物的攝取能力，兩者結合后共有9 種不同的基因表型，包括：正常代謝型：*1a/*1a、*1a/*1b、*1b/*1b；中間代謝型：*1a/*5、*1a/*15、*1b/*15；弱代謝型：*5/*5、*5/*15、*15/*15，對于卒中患者在二級預防使用他汀類藥物時，中間代謝型及弱代謝型應注意減量使用，避免肌病發生[9]。研究顯示[10]，SLCO1B1 基因rs4149056 位點多態性可能與缺血性卒中有關，TC 和CC 基因型人群可能更容易罹患卒中，等位基因C 可能是腦卒中的易感基因。同時由于他汀類藥物是腦卒中二級預防的相關藥物，在使用他汀類藥物調節脂質代謝時，應注意患者肌病的風險，因此研究SLCO1B1 基因有助于幫助腦卒中患者后期的康復。

3 CYP2C19 基因

CYP2C19 基因是細胞色素P450 基因（CYP450基因）族的一員，參與多種藥物的代謝[11]。其在c.-806C＞T、c.636G＞A、c.681G＞A 3 個位點上的多態性形成了10 種不同的基因表型，可分為3 類：廣泛代謝型（*17/*17、*1/*17、*1/*1），中間代謝型（*1/*2、*1/*3、*2/*17、*3/*17），慢代謝型（*2/*2、*2/*3、*3/*3）。在我國人群中*17 十分罕見。氯吡格雷是心血管用藥中的常規用藥，廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化型心臟病、腦卒中等心腦血管疾病[12]。CYP2C19 基因影響該藥的代謝速率，進而影響療效及副作用，慢代謝型患者推薦在使用時應該增加劑量，而快代謝型患者在使用過程中則需要觀察出血風險。缺血性卒中患者患病后推薦常規使用氯吡格雷，其使用時應注意其副作用。而且曾有研究發現[13]，CYP2C19 的慢代謝型患者的血清中的總膽固醇（TC）、LDL、載脂蛋白B（ApoB）均高于快代謝組。因此，慢代謝型患者血脂水平會影響腦卒中的復發。該研究認為，慢代謝型及中代謝型的腦梗死患者再發卒中的風險性高于快代謝型。慢代謝型人群的ApoB 含量相對快代謝型較高。Tabas I[14]的研究認為，ApoB 在血管內皮沉積，可導致無菌性炎癥，導致內皮細胞損傷，繼而形成斑塊，此過程將可能導致心腦血管疾病的發生。

4 ACE 基因與AGTR1 基因

腎素-血管緊張素（RAS）基因中，血管緊張素轉換酶（ACE）基因是研究的較多的基因之一，可以調控體內內環境穩定、維持電解質平衡、調節心腦血管功能，在I/D 位點的多態性形成了II、ID、DD 3 種不同的基因表型。國外有研究認為[15]，高血壓是出血性卒中的高危因素之一，而ACE 的D 等位被認為是高血壓的易感基因之一。目前的研究也認為[16]，攜帶D 等位基因的患者更易患高血壓等心血管疾病，且在服用ACE 類藥物控制血壓時，DD 患者服用該類藥物時心臟功能的改善程度較好，II 基因型的患者在服用ACE 類藥物后，需要監測患者的腎功能，該藥物對此類型患者的腎功損傷較大。血管緊張素原（AGT）基因也是RAS 相關基因的1 種，在c.1166A＞C 中的等位基因有A、C 兩種，共有3 種基因表型：AA、AC、CC。其中存在C 等位基因的患者服用降壓藥物的效果較差，A 等位基因攜帶者對坎地沙坦敏感性相對較高[17]。還有研究認為[18]，C 等位基因的個體易患有代謝綜合征，且甘油三酯較高、HDL 較低，體重可能高于攜帶A 等位基因的個體。研究發現[19]，ACE 多態性中的D 等位基因可能與腦卒中較差的功能預后相關，這表示應進一步研究通過抑制ACE系統改善缺血性卒中的預后。AGTR 基因與腦卒中的研究相較于ACE 較少，多數研究認為C 等位基因會導致血脂異常、高血壓及高BMI 值，這可能是其影響卒中的機制。有研究認為[20]，攜帶有ACE I/D 的II 基因型的人卻更易患有極端肥胖，多考慮ACE 與AGTR1 基因之間存在交互作用并對患者體重產生影響，而肥胖是卒中的危險因素之一。因此考慮AGTR 基因多態性和ACE 基因可能會影響發生腦卒中的危險性。

5 MTHFR 基因

5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的作用是葉酸代謝[21]，以維持正常的同型半胱氨酸（Hcy），是Hcy 代謝的關鍵酶，而影響酶活性的基因是MTHFR 基因，此基因可以通過C667T 位點的多態性影響酶的活性，在該位點上共有C、T 2 種，T 等位基因會使酶活性降低，使血清中Hcy 水平升高，而Hcy 會破壞血管內皮細胞，導致血栓風險增高，因此各類心腦血管疾病患者中血清Hcy 都有不同程度的升高。有研究發現[22]，缺血性卒中患者中，T 等位基因的頻率顯著高于健康對照組，Zhang W 等[23]研究認為，高Hcy 水平的患者再發卒中的風險高于正常Hcy 水平卒中患者。因此，在基因水平上，調控Hcy 水平的基因多態性會對卒中患者的預后產生影響，對高Hcy 進行干預，可以降低卒中的致殘率和死亡率。

6 ALDH2 基因

乙醛脫氫酶2（ALDH2）基因影響線粒體乙醛脫氫酶的活性[24]，在該基因的c.1510G＞A 的多態性中，共有2 種等位基因（*1，*2），產生3 種不同的基因表型（*1/*1、*1/*2、*2/*2）。3 種不同的基因型有不同的酶活性，*1/*1 是正常的ALDH2 活性，*1/*2 活性只有30%～40%，*2/*2 的酶活性很低，幾乎可以忽略。攜帶*2 基因的個體代謝乙醇、硝酸甘油等藥物的能力下降。有研究指出[25-27]，ALDH2 基因的多態性有導致冠心病、高血壓的風險。高血壓是卒中的高危因素之一，攜帶*2 等位基因的卒中患者，需要戒酒，以免加快高血壓的發展，導致再發卒中風險的增高。Yang H 等[28]認為，ALDH2 rs671G＞A 位點多態性是卒中易感因素之一。而且有研究認為[29]，氧化應激產物4-羥基壬烯醛（4-HNE）的升高是缺血性卒中二級預防后復發的獨立危險因素，而ALDH2*2 是影響4-HNE 的代謝的主要因素。因此卒中后可行相關基因檢查以預防風險。

7 CYP2C9 基因與VKORC1 基因

CYP2C9 基因也屬于細胞色素P450 基因。有關于它的多樣性集中于c.1075A＞C 及c.430C＞T 2 個基因位點[30]，共有3 種基因表型：*1/*1、*1/*3、*3/*3。該基因更多是用于華法林劑量用法的研究，*1 等位基因有正常的華法林代謝速率，而*3 的代謝速率比*1 低。因此，攜帶*3 等位基因的患者出血風險會增加。臨床上，房顫患者使用華法林抗凝的情況多見。維生素K 環氧化物還原酶復合物（VKORC1）基因[30]編碼的酶是華法林主要作用靶點。在c.-1639G＞A的基因位點上有2 種等位基因，構成GG、GA、AA 3種基因型，AA 基因型患者對華法林非常敏感，低劑量華法林即可維持國際標準化比率（INR）2-3 的目標。研究表明[31]，VKORC1 基因、CYP2C9 與華法林藥效密切相關，使用時建議同時檢測患者2 種基因型來確定華法林劑量。心源性卒中的主要病因為持續性或陣發性心房顫動，與其他病因所致的缺血性卒中相比，心源性卒中的病情程度相對更重、預后更差、復發率更高，因此對于此類患者，通常會使用抗凝藥物華法林進行腦卒中二級預防，而為了避免出現出血，乃至再發卒中的發生，臨床上需重點監測相關出凝血指標。以上2 種基因是華法林的藥物影響基因，主要與抗凝相關。在心源性卒中患者使用華法林時，有必要對患者的基因進行檢測，使患者獲益。

8 CYP2D6 基因與ADRB1 基因

CYP2D6 基因同屬于細胞色素P450 基因家族，CYP2D6 在c.100C＞T 位點上的等位基因有*1、*10 2 種，由此構成的基因表型有*1/*1、*1/*10、*10/*10。CYP2D6*1 是活性基因[32]，攜帶該基因的患者藥物清除率高，因此使用相關藥物時，比如β-受體阻滯劑美托洛爾時可以選用較小劑量。腎上腺素受體1（ADRB1）[33]基因是β-受體阻滯劑的藥物作用靶點，它和CYP2D6 共同決定常用的降壓類藥物β-受體阻滯劑的安全性和有效性。它的基因位點c.1165G＞C的等位基因是：G、C 2 種，C 等位基因的藥物有效性更好，可以選用劑量較低的藥物方案。以上兩種基因是針對高血壓藥物選用的基因。高血壓作為出血性卒中的主要病因之一，是在臨床上需要重視的疾病。雖然這2 類基因的多態性不是高血壓發病的獨立危險因素[34]，但大多數高血壓患者服用β-受體阻滯藥時需根據CYP2D6*10/ADRB1 基因型調整用藥劑量。腦卒中患者二級預防時對高血壓的控制同樣重要，否則有再發卒中的風險。

9 總結

以上各類心血管病藥物基因表明在遺傳機制的研究中，各類基因對卒中患者大多有不同的影響。腦卒中是多基因遺傳病，基因-基因相互作用、基因-環境相互作用等都是腦卒中發病機制的一部分，因此多基因位點聯合分析，更有助于對卒中遺傳機制的研究。由于心血管藥物基因不僅與藥物安全性及有效性相關，還與疾病的預后有關聯，將藥物基因與腦卒中易感基因的研究結合起來，不僅可以進行早期預防，也可以從遺傳學角度進行精準化醫療。腦卒中有較高的致死致殘率，詳細探索腦卒中的發病、進展、預后因素，可以在今后進行早期預防，減少患病、致殘率。目前對卒中的遺傳機制探究仍缺乏大規模的大樣本、多中心研究，未來這方面的研究對卒中的防治有重要的意義。