腸道菌群對(duì)2型糖尿病影響的研究

劉佳妮，張靜寅，儲(chǔ)倩雯

（1.上海健康醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，上海 201318；2.上海健康醫(yī)學(xué)院附屬嘉定區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 201800）

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種慢性全身性疾病，已成為嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病之一。2019 年，國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)發(fā)布的《全球糖尿病概覽（第九版）》中指出，截止2019 年，在20 歲到79 歲的人群中約有4.63 億DM 患者。我國(guó)DM 患者數(shù)排名第1，總?cè)藬?shù)約為1.164 億人，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者約占比90%。按現(xiàn)在趨勢(shì)發(fā)展，全球DM 患者到2045 年將升至7億人[1]。近年來(lái)，研究表明[2-4]，代謝性疾病T2DM 的發(fā)生、發(fā)展和腸道菌群有著密切的聯(lián)系。本文主要是對(duì)腸道菌群對(duì)T2DM 的發(fā)生發(fā)展以及基于腸道菌群治療T2DM 的研究進(jìn)行探討。

1 T2DM 的發(fā)生與危害

T2DM 是一種由胰島β 細(xì)胞受損、胰島素分泌減少和胰島素抵抗導(dǎo)致的慢性疾病。DM 的危害主要在于長(zhǎng)期高血糖所導(dǎo)致的一系列并發(fā)癥。隨著病情的發(fā)展，可引發(fā)多器官組織的慢性損害，不僅損害患者的身體健康，還會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。

2 腸道菌群與T2DM 的關(guān)系

腸道菌群是指在人體腸道內(nèi)寄居的微生物群落，包含500～1000 種不同的細(xì)菌，數(shù)量多達(dá)1014個(gè)。雖然腸道菌群的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類(lèi)繁多，但根據(jù)其功能特點(diǎn)可分為3 類(lèi)：①共生菌群，如擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌；②條件致病菌群，如腸球菌、腸桿菌；③致病菌群，如沙門(mén)氏菌[6]。腸道菌群在適宜的環(huán)境中能形成“菌群屏障”，抵御外來(lái)的致病菌，合成人體所必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及分解有害物質(zhì)。作為人體內(nèi)最大的微生態(tài)體系，已有大量研究證實(shí)[7，8]，腸道菌群與人類(lèi)多種疾病有關(guān)，包括癌癥、DM、肥胖及精神疾病等。于斌等[2]通過(guò)研究16 例痰濕熱互結(jié)證的T2DM 患者腸道菌群，與健康人群比對(duì)后發(fā)現(xiàn)T2DM 患者腸道內(nèi)擬桿菌門(mén)減少，厚壁菌門(mén)增多，二者比值與血糖水平呈正相關(guān)性,且患者腸道內(nèi)的菌群多樣性有降低趨勢(shì)，說(shuō)明T2DM 會(huì)使得腸道菌群的種屬產(chǎn)生差異。Sharma S 等[9]用高脂食物分別喂養(yǎng)無(wú)菌小鼠、常規(guī)小鼠，在與以標(biāo)準(zhǔn)食物喂養(yǎng)的小鼠對(duì)比發(fā)現(xiàn)，即使同一基因型或類(lèi)似的飲食模式，也會(huì)因?yàn)槟c道微生物群的不同而出現(xiàn)不一樣的葡萄糖代謝模式，體現(xiàn)了腸道菌群與機(jī)體代謝之間的相互關(guān)系。

3 腸道菌群紊亂對(duì)T2DM 的影響

T2DM 患者的腸道菌群不同于健康人員，主要表現(xiàn)為擬桿菌、雙歧桿菌等益生菌群數(shù)量減少，腸桿菌、腸球菌等致病菌群數(shù)量增多，腸道菌群的紊亂導(dǎo)致人體代謝異常、疾病發(fā)生。李彩鳳[3]對(duì)75 位T2DM患者和同期75 位健康人員的腸道菌群變化進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示，T2DM 組的腸桿菌、腸球菌數(shù)量多于健康組，而擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量則低于健康組。劉枘岢等[4]研究了50 位T2DM 患者糞便的DNA，在與健康人員對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者腸道內(nèi)大腸桿菌屬、腸球菌屬含量高，而擬桿菌屬、雙歧桿菌屬及乳酸桿菌屬含量低。此外，陳芳等[10]對(duì)老年T2DM 患者的腸道雙歧桿菌數(shù)量進(jìn)行分析研究，發(fā)現(xiàn)其腸道內(nèi)的雙歧桿菌數(shù)量減少，且血糖水平與雙歧桿菌的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。總之，腸道菌群結(jié)構(gòu)的失衡會(huì)導(dǎo)致機(jī)體代謝的紊亂，患者普遍存在益生菌數(shù)量減少、致病菌數(shù)量增多的情況，從而導(dǎo)致其出現(xiàn)糖脂代謝紊亂或胰島素抵抗的情況，致使T2DM 等相關(guān)疾病的發(fā)生。

4 腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)T2DM 的影響

腸道菌群可將日常飲食中的膳食纖維、糖、脂肪、蛋白質(zhì)等分解轉(zhuǎn)化成維生素、氨基酸、葉酸、乳酸等物質(zhì)[11]，完成人體所不能的代謝活動(dòng)。其中，代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs）、膽汁酸（BAs）、脂多糖（LPS）、氧化三甲胺（TMAO）等與T2DM 息息相關(guān)。

4.1 短鏈脂肪酸 SCFAs 是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的代謝物，一般是由1～6 個(gè)碳原子組成的有機(jī)酸，包括乙酸、丙酸、丁酸等。這些代謝產(chǎn)物通過(guò)與腸道上的G 蛋白偶聯(lián)受體41（GPR41）和GPR43 作用，促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分泌，參與血糖調(diào)節(jié)[12]。在T2DM 患者紊亂的腸道菌群中，參與SCFAs 代謝的擬桿菌屬等共生菌群數(shù)量減少，導(dǎo)致人體出現(xiàn)胰島素抵抗和代謝異常。Yao Y 等[13]建立了T2DM 大鼠模型，對(duì)大鼠使用青錢(qián)柳多糖并評(píng)價(jià)其治療作用。研究結(jié)果顯示青錢(qián)柳多糖可以緩解T2DM 的癥狀。其作用機(jī)制是增加SCFAs 產(chǎn)生菌，促進(jìn)SCFAs 的生成，上調(diào)GLP-1，從而降低血糖水平。Liu H 等[14]對(duì)治療T2DM 的潛在藥物N-（4-羥基苯乙基）-3-巰基-2-甲基丙酰胺（HMPA）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)HMPA 可以通過(guò)降低腸道中的硝酸鹽含量，增加腸道黏液層的厚度，同時(shí)還能調(diào)節(jié)腸道菌群組成，增加SCFAs 的產(chǎn)生，最終起到對(duì)T2DM 的治療作用。可見(jiàn)，SCFAs 濃度與血糖水平呈負(fù)相關(guān)性，其濃度上升對(duì)治療T2DM 有著積極的作用。

4.2 膽汁酸 BAs 是膽固醇在肝臟中發(fā)生酶氧化反應(yīng)所生成的。初級(jí)膽汁酸進(jìn)入腸道后，經(jīng)厚壁菌等代謝成為次級(jí)膽汁酸。次級(jí)膽汁酸不僅具有消化吸收脂肪的作用，還可調(diào)控全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及刺激胰島素釋放。BAs 可與法尼醇X 受體和GPR5 相結(jié)合，誘導(dǎo)GLP-1 的釋放，進(jìn)而保證機(jī)體糖代謝的穩(wěn)定[15]。Zhang F 等[16]利用高脂飲食喂養(yǎng)鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM 大鼠，研究BAs 濃度對(duì)糖代謝的影響，發(fā)現(xiàn)高濃度BAs 的大鼠，血糖水平較低。Mantovani A 等[17]檢測(cè)了224 例T2DM 患者和102 例非T2DM 患者的血漿BAs 濃度，結(jié)果顯示BAs 濃度與T2DM 顯著相關(guān)，T2DM 的發(fā)生與較低的BAs 濃度有關(guān)。以上結(jié)果均表明BAs 濃度與血糖水平呈負(fù)相關(guān)性。

4.3 LPS 內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁中的一種成分，在菌體裂解后釋放出來(lái)的。在腸道菌群代謝產(chǎn)物中，LPS 就屬于一種內(nèi)毒素，是引起系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子。高脂飲食等因素會(huì)引起腸道菌群紊亂，雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌數(shù)量減少，革蘭氏陰性菌數(shù)量增多，導(dǎo)致腸壁通透性增加，致使LPS 大量入血。進(jìn)而激活CD14/Toll 樣受體4 通路，釋放炎癥因子白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α 等，使人體出現(xiàn)低水平的炎癥狀態(tài)，這是T2DM 的特征之一[18，19]。

Xu YN 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的LPS 會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞的凋亡和功能損害，即便緩慢升高LPS 的濃度，也會(huì)和棕櫚酸協(xié)同作用，誘導(dǎo)β 細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血糖水平的上升。此外，岑曉霞[21]給180 g 左右雄性SD 大鼠喂食40%高脂飼料，2 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)外周血內(nèi)LPS 水平上升，血糖水平亦上升。說(shuō)明了高脂飲食破壞了腸道菌群平衡態(tài)，使革蘭氏陰性菌比重增加，致使LPS 濃度升高和腸黏膜受損。LPS 入血增多，形成胰島素抵抗，血糖水平上升。熊婷[22]篩選了40 例T2DM 患者，并檢測(cè)LPS 和相關(guān)炎癥因子濃度，與健康人群比較后發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的LPS 和炎癥因子水平明顯高于健康人群。細(xì)胞水平，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究均表明LPS 濃度升高，會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)低水平炎癥，長(zhǎng)期、慢性的炎癥會(huì)損害胰島β 細(xì)胞，使血糖水平升高，加速病情的發(fā)展。

4.4 TMAO 富含磷脂酰膽堿和左旋肉堿的食物在腸道微生物酶的作用下產(chǎn)生三甲胺（TMA），隨后在肝臟中經(jīng)黃素單氧酶氧化生成TMAO。TMAO 可通過(guò)激活MAPK/NF-κB 炎癥通路，促進(jìn)炎癥因子的釋放，參與DM 在內(nèi)的多種炎癥相關(guān)性疾病的進(jìn)展。

Al-Obaide MAI 等[23]對(duì)20 例T2DM 患者和20例健康人員的TMA 產(chǎn)生菌豐度、TMAO 濃度進(jìn)行檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)T2DM 患者的TMA 產(chǎn)生菌多于健康人群，血漿TMAO 濃度更高。武銀鈴等[24]對(duì)102 例T2DM 患者的血漿TMAO 濃度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)TMAO 濃度與糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）等呈顯著正相關(guān)。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果說(shuō)明TMAO 濃度與炎癥以及血糖水平均呈正相關(guān)性。

5 基于腸道菌群防治T2DM

5.1 增加膳食纖維的攝入 膳食纖維被稱(chēng)為“第七類(lèi)營(yíng)養(yǎng)素”，既能增加飽腹感，豐富腸道菌群多樣性，又具有降低血糖血脂的功能，且能較為便捷地從谷類(lèi)、水果和蔬菜中攝取。膳食纖維經(jīng)過(guò)腸道代謝后可生成SCFAs，如乙酸鹽，丙酸鹽等。

李珂等[25]對(duì)不同時(shí)期的T2DM 小鼠以菊粉干預(yù)，發(fā)現(xiàn)小鼠腸道內(nèi)生產(chǎn)SCFAs 的擬桿菌相對(duì)豐度增加，反芻螺菌豐度降低，進(jìn)而調(diào)節(jié)了小鼠腸道菌群，減輕了炎癥反應(yīng)，有助于延緩T2DM 的發(fā)展。薛靜[26]對(duì)90 只T2DM 小鼠同樣使用菊粉進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)菊粉能夠調(diào)節(jié)腸道菌群，顯著降低血漿LPS 的水平，抑制炎癥，從而緩解T2DM 的發(fā)生發(fā)展。由此可見(jiàn)，膳食纖維很有可能是一種廉價(jià)便捷的防治手段。

5.2 中西醫(yī)結(jié)合治療 近年，關(guān)于中醫(yī)藥治療T2DM的研究也愈來(lái)愈多。中醫(yī)研究表明DM 的發(fā)生與脾臟存在著聯(lián)系，常使用益氣健脾的藥物治療DM。蔡志敏[27]將90 例對(duì)象隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組使用二甲雙胍，治療組則使用二甲雙胍聯(lián)合五苓散加味治療，發(fā)現(xiàn)治療3 個(gè)月后，治療組的炎癥因子水平顯著降低，且血糖降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。蔣海燕等[28]將84 例T2DM 患者隨機(jī)分為2 組，實(shí)驗(yàn)組使用參苓白術(shù)散聯(lián)合二甲雙胍，對(duì)照組僅使用二甲雙胍，治療6 個(gè)月后，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組雙歧桿菌和擬桿菌數(shù)量增加，腸球菌數(shù)量明顯減少，且HbA1c 水平明顯降低。

另有研究顯示[29]，黃連素能夠降低影響能量代謝的主要菌落厚壁菌屬和乳桿菌屬的數(shù)量，以此發(fā)揮出抗高血糖的作用。孫水平[30]將182 例T2DM 患者分為兩組，對(duì)照組使用二甲雙胍，研究組在前者基礎(chǔ)上加用黃連素，結(jié)果顯示研究組的炎癥因子水平和血糖水平均低于對(duì)照組。上述兩組臨床實(shí)驗(yàn)均可以說(shuō)明中西醫(yī)聯(lián)合治療T2DM 的效果優(yōu)于單獨(dú)使用降糖藥。中西醫(yī)結(jié)合的治療可通過(guò)調(diào)整腸道內(nèi)菌群的生態(tài)環(huán)境，從而改善血糖水平，有著“標(biāo)本兼治”的效果。

5.3 減重代謝手術(shù) 減重代謝手術(shù)是通過(guò)外科手術(shù)的方法，改變食物攝入量、吸收量、調(diào)節(jié)人體代謝，以降低肥胖型T2DM 患者的體重和血糖水平的一種手術(shù)。隨著減重代謝手術(shù)的不斷發(fā)展以及人們對(duì)其研究不斷深入，該方法的療效得到了頗多肯定，逐漸興起并被視為是治療肥胖合并T2DM 的有效手段。程志強(qiáng)[31]對(duì)T2DM 大鼠實(shí)施減重代謝手術(shù)后，發(fā)現(xiàn)作為FXR 抑制劑的BAs 亞型（包括αMCA，TαMCA，βMCA 等）顯著改變，抑制FXR 通路，達(dá)到影響糖脂代謝的效果。岑曉霞[21]的實(shí)驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)減重代謝手術(shù)能夠降低體內(nèi)LPS 水平，LPS 濃度降低是血糖水平下降的關(guān)鍵。減重代謝手術(shù)在肥胖型T2DM 患者中有著較好的療效，但目前這類(lèi)手術(shù)在國(guó)內(nèi)并未被廣泛應(yīng)用，可能原因是少有患者能夠達(dá)到實(shí)施手術(shù)的指征，且術(shù)后患者需要控制飲食、改善生活習(xí)慣并保持規(guī)律運(yùn)動(dòng)以維持正常的代謝水平，對(duì)患者的依從性有較高的要求。

5.4 益生菌及益生元 益生菌是指對(duì)宿主健康有益的活微生物，參與合成多種維生素，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)和食物消化，抑制病原菌生長(zhǎng)，分解有毒物質(zhì)。譬如乳酸桿菌，不僅可以維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)，還能抑制TLR2 并下調(diào)炎癥因子。Tiderencel KA 等[32]研究評(píng)價(jià)了9 個(gè)益生菌對(duì)于T2DM 空腹血糖、HbA1c 等指標(biāo)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)6～12 周的嗜酸乳桿菌、嗜熱鏈球菌、保加利亞乳桿菌和/或乳酸雙歧桿菌700 萬(wàn)～1000 億個(gè)集落形成單位的多菌種益生菌可以有效改善T2DM 患者的血糖。何秋雯[33]研究了益生菌Lactobacillus casei Zhang 對(duì)T2DM 大鼠的預(yù)防和治療，發(fā)現(xiàn)其能顯著提升對(duì)葡萄糖的耐受能力，具有一定的預(yù)防血糖升高的作用。

益生元是指能刺激人體腸道內(nèi)某一種或幾種有益菌的增殖和活性而并不被宿主消化的物質(zhì)，可特異性地改善腸道菌群的組成和活性，增加SCFAs 的生成。陳超剛等[34]選取12 名志愿者食用含有益生元的混合食物，研究發(fā)現(xiàn)有益生元的食物更有利于維持血糖穩(wěn)態(tài)。鮑哲等[35]給T2DM 患者服用溫水沖調(diào)的益生元產(chǎn)品，且在治療期間控制食物熱量，增加體力活動(dòng)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用一段時(shí)間益生元后患者的空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c 濃度均下降，說(shuō)明益生元對(duì)于血糖血脂的調(diào)控有著積極的作用，可以作為輔助手段協(xié)助降糖降脂。

6 總結(jié)

數(shù)量龐大的微生物在腸道內(nèi)形成了又一個(gè)“器官”，參與全身的代謝活動(dòng)。現(xiàn)已有越來(lái)越多的研究證實(shí)，腸道菌群與T2DM 之間確實(shí)存在著一定的相關(guān)性。迄今為止，治療T2DM 仍是以化學(xué)性降糖藥物為主，容易引起低血糖、嘔吐、惡心等不良反應(yīng)，對(duì)腸道菌群更為細(xì)致的研究可能會(huì)為探索T2DM 的治療方式提供新的視角和思路。腸道菌群的探索研究對(duì)T2DM 的防治有著重要的價(jià)值和廣闊的前景。