中醫藥多靶點治療卵巢儲備功能下降的研究概況

王洋，張斐，徐云浩，朱景茹，李燦東*

(1.福建中醫藥大學，福建 福州 350122；2.福建省中醫健康狀態辨識重點實驗室，福建 福州 350122)

卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)是年齡<40歲的女性卵巢內卵泡數量減少或質量低下，出現排卵障礙、月經紊亂、生殖內分泌異常等表現的疾病，是導致高齡女性不孕的主要因素[1]。隨著二胎政策的推進，高齡孕產婦呈“井噴式”增加，但隨之而來的生育潛能下降和流產率的增高使得DOR備受矚目。現代醫學認為激素替代療法(HRT)是目前DOR的主要治療方式，但長期用藥后副作用大，停藥病情容易反復，進行多次、連續促排卵治療的育齡女性會進一步加重卵巢的低反應性。

我國中醫學沒有DOR病名記載，但根據多種相關病理特征的描述，可將本病納入“閉經”“血枯”“不孕”等疾病范疇。中醫學有著獨特的思維模式，運用整體觀念和辨證論治的核心思想在治療疾病方面具有多臟腑、多靶點、多層次、多途徑的特點[2]，近年來中醫藥治療DOR療效確切，但少見對其作用機制的系統總結。本文通過對中醫藥治療卵巢儲備功能下降機制進行系統綜述，希冀為臨床及科研提供參考。

1 DOR中醫藥治療方法

中醫學治療DOR沒有采用同質化、均一的治療方法，而是以其自身思維特色通過辨析不同病機采取同病異治的思路，從而達到治療的多元化和個性化。目前，現代醫家普遍認同DOR病機以腎虛為主，與心肝脾等臟腑密切相關。根據中國知識資源總庫、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫統計分析表明，DOR的主要證型包括腎虛證、肝郁腎虛證、腎虛血瘀證、脾腎兩虛證等，相應的治療方法有補腎填精法、疏肝補腎法、脾腎雙補法、補腎活血法和周期療法等[3]。

1.1 補腎填精法

中醫認為先天之本在腎，藏精主生殖，為人體生長壯老已的根本，也是女性生殖、生育力的主要決定因素。《素問·上古天真論》云：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子；七七……天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，說明天癸是腎精充盛的產物，也指出了“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸對女性生殖的調控途徑。《醫學正傳·婦人科》也記載：“月經全借腎水施化，腎水既乏，則經血日以干涸以致或先或后，淋瀝無時”，由此可以看出，腎精虧虛是DOR的主要病因，補腎填精法為其基本治法。何嘉琳[4]認為，腎精是臟腑功能的物質基礎，腎氣是臟腑功能的具體體現，對DOR的治療主張采取養血填精的原則，日常多用四物湯加補腎填精之品。此外，注重“陽中求陰”的法則，常佐以溫潤益腎之品，陰陽互濟，生生不息。

1.2 疏肝補腎法

古有“女子以肝為先天”之說。肝藏血充盈則沖脈盛滿，疏泄條達則任脈通利，從而月事正常而胎孕有期。情志不暢導致的肝氣郁滯則是閉經的最常見原因之一，如《萬氏婦人科》有“經閉不行有三：憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而不行”之論述。《傅青主女科》曰：“夫經水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣”，肝腎精血同源，藏泄互用，在DOR發病過程中常相互影響。因此，對于DOR肝郁腎虛證患者，臨床立方當以疏肝補腎、活血調經為主要治療法則。金哲[5]治療DOR以補腎填精、涵養癸水貫穿始終，佐養血柔肝之品滋水以涵木，如白芍、郁金、桑葚子、首烏藤等，同時慎用辛燥之品，恐其傷肝血。

1.3 脾腎雙補法

脾胃乃氣血生化之源，脾胃虛弱也是DOR的常見病因，如《萬氏婦人科》云：“婦人女子，經閉不行，乃脾胃損，飲食減少，氣耗血枯而不行”，氣血乃經血之源，無血則經無以下。脾腎互為先后天之本，脾腎病變常相互影響。《婦人規· 經不調》曰：“調經之要，貴在補脾胃以資血之源，養腎氣以安血之室”，提出治療經閉應重視脾腎雙補之法，脾胃盛則氣血足，腎精得養，血海得充，經血可行。羅頌平[1]治療DOR所出現的不孕證，在補腎健脾基礎上，輔助滋陰養血膏方進行整體調治，使先后天相互滋生，調養氣血，充盈沖任，順應四時，綜合治療以提高受孕率。

1.4 補腎活血法

《陳素庵婦科補解·調經門》云：“婦人月水不通，屬瘀血凝滯者，十之七八。”《靈樞·五音五味》曰：“血行不暢而致血脈瘀阻，沖任失調，胞宮閉阻。”女性經帶胎產皆以血為用，血是女子月事的物質基礎，瘀血阻滯則月經遲滯，甚則閉經。久病成瘀，DOR是一個漸進性的疾病過程，瘀血既是氣滯、氣虛、腎虛等多因素的病理產物，也是重要的致病因素。李祥云[6]針對腎虛血瘀的基本病機，從腎陰陽的互根互用出發，陰中求陽、陽中求陰之法并施。同時，在補腎基礎上結合活血化瘀之法，使瘀去血生，氣血通暢，以改善其卵巢儲備功能。

1.5 周期療法

女性月經來潮有期，胞宮藏瀉有時，氣血盈虧、陰陽消長亦呈周期性變化。故現代醫家以傳統理論為依據，結合現代醫學對女性生理周期的認識提出中藥調周序貫療法。既保留了辨證論治的優勢，亦遵循了調理陰陽、順勢而治的原則。夏桂成[7]提出行經期調經為主，除舊務凈；經后期滋陰為主，奠定基礎；經間期補腎活血，重在轉化；經前期補腎助陽，兼調肝脾。

此外，尚有滋養肝腎法、交通心腎法等治療DOR的方法。

2 中醫藥干預DOR的作用機制

中醫藥在整體觀的思維方法上通過辨證論治在DOR發揮其獨特的優勢。中藥具備多器官、多環節、多靶點的整體調整作用，其作用機制主要在于調節“下丘腦-垂體-卵巢軸”，增強免疫防御，改善血液循環，抑制卵巢顆粒細胞過度凋亡等方面。

2.1 調節“下丘腦-垂體-卵巢軸”

中醫認為腎為天癸的本源，卵巢正常生理功能的下降主要是由于“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸功能的紊亂所造成的，而現代醫學則認為“下丘腦-垂體-卵巢軸”調節功能的異常，是導致DOR的重要分子機制，這兩者之間有著相似的理論基礎。如李慧芳[8]通過補腎健脾膏方治療脾腎兩虛型卵巢儲備不足研究中發現，通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能，導致細胞轉換活性增強，進一步達到了調節激素水平的目的。如劉迎萍[9]使用安坤種子丸對DOR致月經稀發患者治療3個月經周期后，月經周期調節明顯，同時臨床癥狀和激素水平也有顯著改善，其作用機制與激素水平的調節明顯相關。如史云[10]治療脾腎虛弱型卵巢儲備功能減退采用滋腎育胎丸進行干預，治療后腰膝酸軟、失眠多夢、頭暈耳鳴、神疲乏力、少氣懶言等癥狀明顯改善，同時內分泌激素水平得到調整，卵泡刺激素(FSH)顯著下降，血清抗苗勒氏管激素(AMH)、血清抑制素B(INHB)顯著上升，從而改善了卵巢儲備功能的減退。

2.2 改善血液循環

腎氣充盛，天癸至，氣血通暢則卵巢可發揮正常的生理功能，久病成瘀是DOR的重要病機，中藥通過補腎活血法來調整卵巢功能，其作用機制與改善血液循環密切相關。萬凌屹[11]等采用補腎活血來治療DOR，通過檢測陰道超聲卵巢動脈血流收縮期峰值流速和搏動指數、阻力指數得出結論，補腎活血化瘀能加強卵巢微循環，進一步改善卵巢功能，增強卵巢反應。王玉東[12]等在臨床實驗研究中得出結論，通過補腎活血加強了卵巢和子宮的供血，改變了盆腔血流變學和血管微循環，改善了卵巢內環境。李婉靜[13]通過補腎活血方改善DOR大鼠卵巢功能時發現，通過補腎活血法進一步改善凝血功能和內分泌水平，其作用機制與調控TGF-β/smad3和p38MAPK兩條信號通路有密切關系。田淑霄[14]治療腎虛血瘀型卵巢早衰采用桃紅四物湯合二至丸加減，有較好的治療效果，同時探討了其作用機制是通過補腎益精活血誘發卵巢排卵，通過活血化瘀提高卵巢組織的血供狀況。

2.3 增強免疫防御

自身免疫異常進一步導致卵巢內分泌功能異常，從而使卵巢儲備功能降低。賈維寧[15]在臨床試驗中發現知柏地黃丸可下調DOR患者的激素水平，同時改善免疫細胞的比例，其分子機制可能是調節性激素紊亂、改善卵巢血流動力學功能、提升細胞免疫功能。陸星星[16]等在動物實驗中發現資癸益沖方能夠減少大鼠卵巢中閉鎖卵泡，增多顆粒細胞，提升免疫細胞活力，改善DOR大鼠的卵巢儲備功能，其作用機制可能是改善卵巢組織中免疫蛋白表達。李芳[17]在動物實驗研究補腎活血改善免疫性卵巢早衰小鼠作用機制中發現，通過補腎活血可在一定程度上抑制自身免疫早衰作用，同時改善卵巢的生殖內分泌功能和卵巢內各期卵泡和黃體的發育狀況。劉惠萍[18]在研究中藥補腎活血方調節和改善卵巢功能的免疫學機制中發現，其作用機制是提高免疫，進一步使閉鎖卵泡減少，卵泡細胞凋亡速度降低，進而有效地改善卵巢功能。盧燕[19]在動物試驗中發現補腎活血湯的作用機制是使其卵巢組織中的炎性細胞減少，卵泡數量增加，同時改變脾臟中CD4+T細胞和Treg細胞的比例，CD8+T細胞和Th17細胞的比例，改變T細胞亞群的平衡，降低炎癥反應，進一步調節卵巢功能。

2.4 調控細胞凋亡

細胞凋亡是卵泡發育的一個過程，顆粒細胞凋亡的紊亂是DOR的一個病理因素，從微觀角度看中藥對細胞凋亡有著良好的調控作用。許小鳳[20]通過對DOR大鼠進行補腎活血中藥治療后發現，其分子機制與Bcl-2、Caspase-3、Bax細胞凋亡調節因子蛋白表達的改變有密切的關系，通過閉鎖卵泡的減少，延長顆粒細胞壽命，來改善卵巢儲備功能。苗小芳[21]等觀察補腎活血組方對雷公藤誘導的DOR大鼠卵巢顆粒細胞凋亡及相關基因Bcl-2、Bax表達的影響，結果提示Bcl-2、Bax蛋白表達下降，其分子機制可能是減少顆粒細胞凋亡，從而促進卵巢功能的恢復。胡立娟[22]通過小鼠實驗進一步表明補腎活血方能夠促使卵巢分泌激素功能恢復與成熟卵泡的增加，作用機制可能與上調顆粒細胞PI3K、Akt、Bcl2的蛋白表達有關。張妙[23]治療DOR大鼠采用了補腎益沖抗衰湯，結果顯示其作用機制通過改善卵巢顆粒細胞凋亡、減少卵泡閉鎖，從而改善卵巢儲備功能的作用。

3 展望

隨著生活節奏、工作壓力的增大，飲食習慣的改變及二胎政策的開放，女性生育年齡的推遲，近年來DOR發病率逐年增加[24]。中藥具備多臟腑、多環節、多靶點整體干預的作用，在治療DOR有著獨特的優勢及顯著的療效，但仍存在著一些問題：(1)對DOR的療效評價并未十分明確；(2)中醫藥對DOR治療分子機制研究深入性不夠；(3)中醫藥對DOR療效缺乏臨床大數據分析調查。希冀隨著對DOR病因病機以及辨證梳理研究的進一步系統規范，對中醫藥干預DOR的作用靶點及機制更深層次的研究和驗證，中醫藥治療DOR的作用機制可以進一步明確。