黃芪治療糖尿病及其并發(fā)癥研究進展

馬艷春，段瑩，胡建輝，吳文軒，范楚晨，馮天甜，吳修紅

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一組以慢性高血糖為主要特征的臨床綜合征[1]。在中醫(yī)學中被稱為“消渴”，認為大部分原因是與遺傳因素、飲食不節(jié)、情志失調(diào)等有關。隨著糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率的增高，患者生存的質(zhì)量明顯降低。中醫(yī)藥在糖尿病及其并發(fā)癥的治療方面有明顯的優(yōu)勢，其中又以黃芪為代表。

黃芪，又名黃耆，本品為補氣諸藥之最，《本草綱目》言：“耆者，長也，黃芪色黃，為補藥之長，故名之”。主要分布在大興安嶺、小興安嶺、長白山、完達山脈和遼寧東部山區(qū)[2]。性溫味甘，歸肝、脾、肺、腎經(jīng)[3]，具有益氣固表、補氣升陽、托毒生肌、利水消腫的作用。主治脾胃氣虛，中氣下陷，癰疽久潰不斂，便血崩漏，浮腫尿少等[4]。黃芪的化學成分主要有黃芪甲苷(AS-Ⅳ)、黃酮類化合物(AS-F)、黃芪多糖(APS)及氨基酸等[5]。

1 黃芪治療DM作用機制

1.1 降糖

關于黃芪多糖(APS)降糖的機制學說極多[6]。劉紅等[7]以STZ誘導的DM大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷(AS-Ⅳ)不僅控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，并調(diào)控其介導的CHOP(C/EBP同源蛋白)，還能保護DM大鼠腎臟。且發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ也可以改善抗氧化酶活性，抑制氧化應激損傷[8]。倪琳等[9]利用HPLC-ELSD方法檢測出AS-Ⅳ的含量占黃芪烏梅降糖顆粒的大部分比重，因此猜測AS-Ⅳ有降糖作用。謝春英[10]的研究發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可以降低腎上腺素和四氧嘧啶性高血糖大鼠的血糖。以KKAy大鼠為模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)存在于肝組織中超氧化物歧化酶(SOD)增高，丙二醛(MDA)降低，得出APS可以減輕大鼠的糖尿病癥狀[11]，在藥效學中， APS可降低T2DM大鼠空腹胰島素(FINS)和空腹血糖(FBG)水平，通過干預PI3K/Akt/Fox O1 信號通路來抑制糖異生作用[12]。

1.2 降脂

大鼠高血脂和高血糖同時發(fā)生會加重糖尿病并發(fā)癥病情[13]。黃芪多糖(APS)不僅對db大鼠的食欲有降低作用，還能降低它們的呼吸交換率，提高VO2與VCO2，且不使晝夜節(jié)律活動發(fā)生改變。有研究發(fā)現(xiàn)其APS可能是通過提高瘦素敏感性來改善脂肪大鼠的脂質(zhì)代謝14]。研究人員通過檢測芪葛湯中有效成分黃芪甲苷(AS-Ⅳ)，發(fā)現(xiàn)可以降低大鼠BRL的脂質(zhì)堆積[15]。根據(jù)實驗證明，AS-Ⅳ能夠抑制腫瘤壞死因子(TNFα)誘導或加速脂肪3T3-L1分解[16]，其中包括脂蛋白脂酶(LPL)、脂肪酸合成酶(FAS)和甘油磷酸?；D(zhuǎn)移酶(GPAT)三種酶。

1.3 改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性

在胰島素抵抗階段，由于胰腺β細胞水平的瘦素被抵抗，隨之脂肪-島葉軸失調(diào)，并促進超重患者出現(xiàn)高胰島素血癥和糖尿病[17]。因此改善胰島素抵抗或增加胰島素敏感性是預防和治療糖尿病的關鍵。徐怡等[18]通過給8周齡C57BL/6J大鼠喂養(yǎng)4周高脂飲食，使大鼠胰島素敏感性顯著降低，再比對對照組，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖(APS)可以增強胰島素敏感性。又將實時PCR和RT-PCR分析，在通過增強肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的適應能力之后，發(fā)現(xiàn)APS能增加胰島素敏感性和降糖活性[19]。

1.4 抗炎

炎癥學說曾認為，炎癥因子通過與脂肪內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、氧化應激三者相互作用引起胰島素分泌和β細胞結(jié)構(gòu)與功能的障礙[20]，最終導致糖尿病。越來越多證據(jù)表明炎癥的過程與DM的發(fā)展有關。黃芪可能控制DM周圍神經(jīng)病變過度炎癥反應[21]。炎癥反應分泌反應因子IL18與ILβ[22]，并通過降低抗炎反應因子IL18與ILβ表達來緩解DM腎損傷[23]。有研究結(jié)果顯示，黃芪多糖(APS)可以有效降低DM大鼠的TNF-α、IL-6、C反應蛋白(CRP)表達，表明APS可以降低大鼠體內(nèi)炎癥反應[24]。黃芪甲苷(AS-Ⅳ)干預脂多糖(LPS)誘導的急性炎癥反應是通過改變轉(zhuǎn)錄因子AP-1以及NF-kB信號通路來實現(xiàn)的[25]。一些發(fā)現(xiàn)表明，新型抗炎劑AS-Ⅳ減弱糖尿病大鼠DN的方式是減弱NF-kB介導的炎癥基因[26]。AS-Ⅳ可能有助于預防或治療炎癥性疾病。

1.5 降低氧化應激

根據(jù)實驗表明抑制TGF-β1/Smad2信號通路去減低NADPH氧化酶4(Nox4)，發(fā)現(xiàn)AS-Ⅳ可以抑制DM中血管內(nèi)皮細胞凋亡[27]。AS-Ⅳ調(diào)節(jié)蛋白激酶C(PKC)活性并且完善細胞骨架重塑，達到減少內(nèi)皮細胞的高糖屏障損傷[28-29]。根據(jù)實驗中對比，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)組和SOD組活性增長，只有丙二醛(MDA)組MDA水平降低，發(fā)現(xiàn)AS-F對模型大鼠的保護作用與降低氧化應激水平有關[30]。AS-Ⅳ通過激活Nrf2-ARE通路，增高核轉(zhuǎn)移活性，改善氧化酶基因，從而更大程度地保護胰島β細胞[31]。實現(xiàn)有效降低DM大鼠體脂、血糖量，防治DM患者進一步氧化應激。

2 黃芪治療DM并發(fā)癥作用機制

2.1 糖尿病腎病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病(DM)的常見并發(fā)癥之一。糖尿病患者長期處于高血糖、高血壓、高血脂的生理狀態(tài)，會加速糖尿病患者腎臟腑功能的衰竭，這是使患者最終進入終末期腎衰竭階段的主要原因[32]。糖尿病患者腎臟損傷往往悄悄出現(xiàn)，不易被察覺，癥狀也不明顯。所以在早期大多數(shù)患者未能加以控制，不自知地任由腎功能不可逆轉(zhuǎn)地衰退，到了中晚期，直接發(fā)展成糖尿病腎病，治療難度大大提高。

黃芪通過優(yōu)化髓質(zhì)NO合酶和腎臟皮質(zhì)表達，實現(xiàn)控制NO水平并減少尿蛋白[33]，加快腎功能恢復，且安全性高。又有實驗通過影響其糖原代謝，實現(xiàn)對DN病變的保護作用[34]。高崇婷等[35]以黃芪甲苷(AS-Ⅳ)聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)治療DN大鼠，發(fā)現(xiàn)DN大鼠腎組織的腎臟足細胞轉(zhuǎn)分化和氧化應激功能得到改善，蛋白尿減少，對腎臟達到保護作用。也有研究使用黃芪甲苷(AS-Ⅳ)去抑制PI3K/Akt /FoxO1信號通路以增加腎組織細胞自噬活性[36]，延緩DN的發(fā)展速度。黃芪通過減輕炎癥反應、降糖來防治DN[37]。分別上調(diào)腎小球足細胞Nephrin和下調(diào)腎小球足細胞Desmin的蛋白表達[38]，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖(APS)在濃度與時間都不同的情況下依舊可以防治DN，這可能是治療DN的主要靶點。

2.2 糖尿病血管病變

血管病變多發(fā)生于下肢，也是造成DM患者肢端干性壞疽[39]，進而導致殘疾的主要原因。內(nèi)皮功能障礙被認為是糖尿病血管病變(diabetic angiopathy，DA)發(fā)病機制中的一個重要因素[40]。早期糖尿病血管病變多表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞活性的增大以及血糖控制的功能異常[41]。黃芪可以通過刺激血管平滑肌細胞(VSMC)后產(chǎn)生一氧化氮(NO)，這樣就減少了VSMC的產(chǎn)生[42]，使周期細胞停滯不前。又有實驗發(fā)現(xiàn)，黃芪還可以通過減少內(nèi)皮細胞的凋亡、提高血管通透性的方式[43]，去保護血管內(nèi)皮細胞。

2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變( diabetic retinopathy，DR)為最常見的DM并發(fā)癥之一。嚴重者會導致失明，這是不可逆的[44]。劉完素《宣明論方·消渴總論》中提到：“可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”，此處說的就是糖尿病并發(fā)癥視網(wǎng)膜病變。根據(jù)實驗得知，黃芪的其他有效成分槲皮苷和山柰酚可通過RELA、FOS、EGFR1、MAPK8、ESR1等靶點參與各信號通路減輕視網(wǎng)膜缺血、缺氧[45]。并通過黎國英等[24]的實驗，發(fā)現(xiàn)只要黃芪多糖(APS)劑量到位，就能對DR起到緩解作用。通過探討血清抵抗素、血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與DR之間的關系，發(fā)現(xiàn)新生血管的形成可以使血清抵抗素有效作用于DR[46]。根據(jù)研究表明，黃芪甲苷(AS-Ⅳ)為視網(wǎng)膜醛糖還原酶(AR)的抑制劑，能更好地緩解db/db模型大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)的功能障礙[47]。

2.4 糖尿病心肌病

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是一種特異性心肌病，是糖尿病的獨立并發(fā)癥[48]。它起病隱匿，發(fā)展迅速[49]。王瑜等[50]以STZ溶液誘導的DM大鼠DCM模型作為研究對象，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖(APS)可以有效改善大鼠的心肌損傷，并且抑制MAPK 信號通路活性。鏈脲佐菌素誘導過的DM大鼠分別加入黃芪多糖(APS)和生理鹽水(NS)，結(jié)果表明黃芪多糖(APS)可以抑制倉鼠的糖尿病性心肌病，這取決于對局部心臟糜酶-Ang Ⅱ 系統(tǒng)的抑制[51]。黃芪多糖(APS)治療DCM的作用是通過抑制內(nèi)源性、外源性途徑，去調(diào)節(jié)線粒體中Bax與Bcl-2之間的比例去促凋亡蛋白表達[52]。李昌盛等[53]建立CHF大鼠模型，發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷(AS-Ⅳ)可以減少心衰大鼠心肌細胞凋亡，改善血流動力學指標。AS-Ⅳ對DCM具有明顯的防治作用[54]，可能與下調(diào)心肌組織 P-Cx3 表達有關[53]。

2.5 糖尿病足潰瘍

糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcers，DFUs)是指DM患者的局部神經(jīng)病變或身體下肢部分微循環(huán)障礙引起的足部感染或更深層的組織破壞[55]。中藥可以加快DFUs的恢復，使致殘乃至截肢的概率大大降低[56]，減少患者的心理壓力。黃芪具有療瘡、托毒生肌的功效。根據(jù)劉曉夢等[57]的研究，黃芪桂枝五物湯可以促進微循環(huán)，方中黃芪占比較大，能起到明顯控糖作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導功能，減輕疼痛感以緩解病情。根據(jù)周倩等[58]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖(APS)在10～160 ug/mL濃度范圍內(nèi)，可以加快體外培養(yǎng)的糖尿病足潰瘍Fb細胞增殖的數(shù)量，推遲細胞的衰老。通過比對含黃芪培養(yǎng)液與不含黃芪培養(yǎng)液分別培養(yǎng)后成纖維細胞透明質(zhì)酸合成酶mRNA表達RT-PCR的結(jié)果，證實黃芪可以促進糖尿病足潰瘍處成纖維細胞功能的恢復[59]。

3 總結(jié)

黃芪是一味傳統(tǒng)的補氣藥，治療DM及其并發(fā)癥有著極高的使用率。黃芪甲苷、黃芪多糖與黃芪黃酮類作為黃芪的主要成分，藥理作用已經(jīng)被專業(yè)人員反復研究，并且其治療作用機制已逐漸清晰。臨床上，單味中藥發(fā)揮出的藥效很有限，一些藥對、成方的治療體系更為完善，如黃芪-當歸、黃芪-葛根、黃芪-山藥，防己黃芪湯、補陽還五湯、黃芪湯等，廣受學者們的關注。相信隨著研究的不斷深入，臨床使用范圍將不斷擴大，會更有利于臨床精準用藥和治療。