腹型肥胖相關低度炎癥指標研究進展*

高 超 李 鵬 劉翔鶴

天津市中醫藥研究院附屬醫院 300120

腹型肥胖(Abdominal Obesity，AO)又稱中心性肥胖，以腹部脂肪堆積、腰圍增大為主要特征，其判定指標除了腰圍(WC)、腰高比(WHtR)、腰臀比(WHR)等簡易測量指標外，還可以通過腹部多層螺旋定量CT(QCT)[1]及內臟脂肪指數(CVAI)[2]對腹內脂肪進行相關測定，但上述指標均為直觀的針對腹部進行的測定指標。肥胖人群逐年上升，據2015年中國居民營養與慢性病調查報告中顯示，18歲及以上成人超重率為30.1%，肥胖率為11.9%，其中AO人群不在少數，AO區別于肥胖癥的主要特點是因其可導致肌肉含量減少而見于體重正常人群[3]，也正因為如此，AO易被忽視。隨著研究的深入，脂肪組織已經不再是單純的儲能器官，其更多參與免疫應答及內分泌調節[4]，腹部大量脂肪組織堆積而疏于改善，脂代謝異常，可以引發機體的低度炎性狀態，該狀態日久影響機體正常功能，增加多種疾病風險[5-7]，如代謝性疾病、心腦血管相關疾病、消化系統疾病等。分析和研究與AO相關的炎癥指標，不僅可以豐富判定指標，亦有助于預防和改善AO，因此，本文對近年來AO相關低度炎癥指標的研究進展綜述如下。

1 白細胞族

白細胞族作為機體防御反應的主要細胞族，主要包括淋巴細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞，是機體炎癥狀態最直觀指標。中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)是一種有效且廉價的炎癥狀態標志[8]，臨床將NLR>2.8和NLR>2.4分別作為男性和女性機體處于炎癥狀態的標志，炎癥狀態男性的WC、WHtR和WHR明顯高于非炎性狀態男性，NLR≥2.4的女性WHtR和WHR高于NLR<2.4的女性。巨噬細胞由單核細胞穿出血管后分化而成，具有參與免疫應答、吞噬炎性異物的功能，主要分為M1型和M2型。M1型巨噬細胞分泌的微囊泡(M1 MVs)引起促炎反應[9]，引起人脂肪細胞NF-κB核轉位增加，Akt磷酸化和GLUT4膜轉運減少，從而引起胰島素抵抗，內臟脂肪含量升高。而通過藥物控制血糖的同時，減少內臟脂肪的含量，可以有效改善胰島素抵抗和炎癥狀態。

2 白細胞介素(IL)族相關指標

IL族作為白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，在炎癥反應中起重要作用。在對多發性硬化癥(MS)患者的研究中指出[10]，MS是一種具有炎癥、脫髓鞘和自身免疫性的慢性神經退行性疾病，白細胞介素6(IL-6)水平較高的患者群均有AO出現，同時WHR、WHtR顯著升高。在一項2型糖尿病患者腹部脂肪與糖化血紅蛋白(HbA1c)相關研究中[11]，HbA1c<7%，腹脂高者CRP升高約262%，IL-6升高約30.6%，HbA1c≥7%，腹脂高者CRP升高約41.4%，IL-6升高約33.9%。HbA1c≥7%，其BMI升高水平與CRP和IL-6直接相關，HbA1c <7%，BMI升高水平與CRP或IL-6濃度無關，因此AO比BMI更能體現機體的炎癥狀態。急性胰腺炎(AP)的發病、復發通常被認為與其腹部炎性環境相關，通過以WC界定的AO人群中對AP患者IL-6的測定，證實腹部過量脂肪堆積造成腹部促炎環境[12]。上述研究說明機體疾病發生和AO所造成的炎癥狀態息息相關，互為影響。但是通過比較代謝健康AO(MHAO)和代謝不健康AO(MUAO)[13]，兩組間血清IL-1β濃度無明顯差異，但均與AO高度相關，說明不論腹部脂肪堆積是否到了影響機體健康的程度，均可以造成機體炎性狀態，而IL族可以作為炎癥狀態的標志預測AO。

3 血清蛋白相關指標

3.1 C反應蛋白 C反應蛋白(CRP)作為機體血清蛋白組中常規且敏感的炎癥指標，可以快速、明顯地反映炎癥變化，隨著現代研究對低度炎癥和亞健康狀態的關注，指標越容易采集，越有利于預防疾病，因此CRP也越來越多的作為衡量機體低度炎癥的指標。林彥杰等[14]選擇223例AO患者作為研究對象，按照CRP<1.00mg/L、1.00～1.99mg/L、2.00～2.99mg/L、≥3.00mg/L分為四組，隨訪5年發現CRP水平較高組的AO人群發生糖尿病的風險更高。精神類疾病患者因為癥狀的影響，心血管疾病和代謝疾病的風險相對較高，作為弱勢群體，對95名首次發作精神病(FEP)[15]患者進行12個月的隨訪并定期測定高敏C反應蛋白(hs-CRP)、體重、WC、血脂、血糖等指標，hs-CRP與WC具有顯著相關性，可以證明AO伴有慢性低度炎癥，預防AO的早期發展，對于降低FEP人群的心血管疾病和代謝疾病風險至關重要。為了驗證WC與血清代謝物遺傳的相關性，用1 368對雙生子數據建模，對其中286對數據模型進行了詳細的CRP和脂肪分布的關系研究，發現脂肪以腹部分布為主的人群，與CRP處于相對較高水平顯著相關[16]。上述均證明CRP所標識的低度炎癥狀態與AO具有相關性。

3.2 其他血清蛋白指標 運用2-DE結合MALDI-TOF-MS的方法研究糖尿病前期和糖尿病患者合并或不合并AO的血清蛋白質組學差異，在245個血清蛋白質的匹配蛋白點中，36個血清蛋白質與不合并AO組相比具有差異。其中合并AO組的α1-抗糜蛋白酶、α1-抗胰蛋白酶、載脂蛋白A-I、結合珠蛋白、視黃醇結合蛋白4、甲狀腺素轉運蛋白和鋅-α2-糖蛋白與不合并AO組相比較，具有顯著差異[17]。皮質類固醇結合球蛋白(CBG)，是皮質激素的傳遞蛋白，由中性粒細胞彈性蛋白酶介導的CBG的裂解可以誘導炎癥部位的皮質激素釋放，對100名健康志愿者進行了一項觀察性橫斷面研究發現CBG水平隨體重和腰圍的增加而降低，因此，AO的CBG裂解減少，可能與機體已經處于低度炎癥狀態而不再誘導皮質激素釋放所致[18]。Lipocalin蛋白是與新陳代謝、炎癥和免疫有關的小型肽，通過分析92名AP患者的Lipocalin-2水平，發現Lipocalin-2與AO顯著相關，同時隨訪發現AP后患者Lipocalin-2水平仍處于較高水平，可能與AO的低度炎癥狀態具有相關性[19]。

4 血清趨化因子

機體炎性反應過程中，趨化因子能夠使免疫細胞做定向的防御和清除工作，亦稱趨化激素，血清中該類物質的水平變化也可以作為炎癥狀態的一種驗證方式。一般性肥胖和AO都與遠端感覺運動性多發性神經病(DSPN)的發生有關，與是否處于糖尿病狀態無關，并且DSPN與C-C基序趨化因子配體7(CCL-7)和CXC基序趨化因子配體10(CXCL-10)這兩種趨化因子的水平高度相關，考慮是因為肥胖的低度炎癥狀態，趨化因子作為潛在介質誘發了DSPN[20]。Luyan Wang等[21]通過對189血壓正常高值的AO人群的觀察，發現CXC基序趨化因子配體1(CXCL-1)與HDL-C呈負相關，說明趨化因子介導并發展了AO的炎癥狀態，由此導致脂代謝異常。

5 促炎基因

在機體的炎性反應、免疫及代謝過程中，一些蛋白質分子起到了促進、連結、加速或者限速的作用，這些蛋白質分子可以歸納為促炎基因范疇，通過測定其mRNA的表達水平，也可以反映機體的炎癥狀態及其與AO的相關性。Parichehr Amiri等[13]通過測定MUAO和MHAO兩組人群的Toll-like receptors(TLR)、MyD88和核轉錄因子κB(NFκB)的mRNA基因表達水平以及炎性標志物(FFA和IL-1β)的表達水平，發現NFκB表達與TLR2和MyD88顯著相關，組間TLR2和MyD88表達以及血清FFA與IL-1β之間也有顯著相關性。TLR是參與非特異性免疫的蛋白質分子，而MyD88在IL族和TLR信號轉導通路中起著至關重要的作用，這個通路可以激活多種促炎基因的表達。NFκB調控眾多靶向基因的轉錄表達，從而參與機體免疫、炎癥過程。AO人群中上述促炎基因表達水平上升，說明其與AO程度高度相關。A.Bárbara Garcia-Garcia等[22]通過對20名AO患者進行口服不飽和脂肪酸的脂肪負荷試驗(OFLT)研究，發現FKBP5和重組人DNA損傷誘導轉錄因子4(DDIT4)的餐后mRNA表達下調。DDIT4在氧化應激反應中轉錄水平上調；FKBP5能夠負向調控糖皮質激素受體，抑制糖皮質激素對機體行為及代謝的調控，并且在脂肪生成中發揮重要的作用。上述促炎基因表達水平下調，有利于AO的改善，也說明不飽和脂肪酸對肥胖改善有益。

6 前列腺素

前列腺素廣泛分布于身體各組織和體液中，參與炎癥進程。Tetranor-PGDM和Tetranor-PGEM是肥胖患者尿中兩種主要的前列腺素代謝產物，Tetranor-PGDM與血清甘油三酯顯著相關，而Tetranor-PGEM與AO、糖化血紅蛋白及糖耐量異常相關，從而證實了通過前列腺素水平測定所提示的機體低度慢性炎癥狀態與AO和胰島素抵抗之間的相關性[23]。

7 肝腎功能的影響

AO患者長期處于低度炎癥狀態，機體氧化應激反應持續進行，產生大量炎性介質及氧化代謝產物，結合巨噬細胞后，集中滾動并附著于血管壁，影響血管通暢，進而影響肝腎血液轉運，導致肝腎相關指標出現異常[24]。肝功能異常標志著肝細胞的受損，而活性氧自由基作為肝細胞損傷的起始和調節因素，其代謝產物例如二酮活性氧代謝產物(d-ROM)濃度上升，不僅能夠在一定程度上代表肝功能出現問題，也是機體炎癥狀態對肝功能影響中值得重視的指標。在一項2 367名年齡在18～86歲人群的橫斷面研究中，通過測定WC、d-ROM，發現低密度脂蛋白水平和d-ROM水平與AO均呈顯著正相關，表明AO能夠增加氧化應激，并與炎癥相關途徑[25]。在一項1 214例糖尿病患者WC與血清谷氨酰轉移酶(GGT)及血清尿酸水平(UA)的橫斷面研究[26]及一項5 039例健康成人CVAI與糖尿病發病風險相關性的橫斷面研究[2]中，均表明AO導致糖尿病風險上升的同時，與UA、GGT等炎癥指標有關，說明傳統的肝腎功能指標的上升趨勢也能對AO起到預測作用。

8 血管周圍的炎性效應

脂肪的堆積不僅會以粥樣硬化的形式對血管內環境產生影響，也會通過血管周圍脂肪分泌的炎性因子所造成的炎性環境，對血管的內外環境均造成異常影響。在一項腹主動脈瘤(AAA)和主動脈粥樣硬化閉塞性疾病(AAOD)的研究中[27]，對觀察組進行第3和第4腰椎水平主動脈直徑、內臟脂肪面積(VFA)和皮下脂肪面積(SFA)的測量，AAA患者的VFA與主動脈直徑成反比關系，AAOD的VFA/SFA比率較健康對照組升高。由此可以看出AO甚至肥胖人群，脂肪堆積后對血管由外至內均有影響。

9 結語

肥胖能夠引起慢性低度炎癥，尤其是腹部的脂肪堆積易被人們忽視，導致機體處于長期的低度炎癥這種亞健康狀態，造成多種疾病風險升高。本文從炎癥指標的角度，探討AO人群的機體在慢性炎癥狀態下的所能監測到的常用指標，對低度炎癥指標的深入研究和靈活運用，有助于判斷AO的程度，更好的預防和改善AO群體，控制亞健康狀態和疾病的風險，同時也為AO基礎研究提供相關依據。