小而密低密度脂蛋白膽固醇的研究現狀

趙凌飛，張金林，薛佳婧，任天順

（1.西安醫學院研究生院，陜西 西安 710000；2.西安醫學院第一附屬醫院研究生科，陜西 西安 710000）

在低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的亞組中，小而密低密度脂蛋白膽固醇（small and dense low density lipoprotein cholesterol，sdLDL-C）被認為是最易致動脈粥樣硬化[1]、與多種疾病相關的新興生物標志物，已被美國膽固醇教育計劃（NCEP）委員會成人治療組列入新發現的重要心血管病危險因素之一。隨著我國人口老齡化、飲食習慣改變及運動減少，目前成人血脂異?？傮w患病率高達40.40%，且逐年大幅度上升，血脂異常的醫療、經濟負擔將逐漸加重[2]。因此，積極防治血脂異常對降低相關疾病發病率、提升生活質量具有非常重要的意義。

1 sdLDL-C 及相關影響因素

血漿脂蛋白可分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和脂蛋白a。根據顆粒大小和密度高低，可將LDL 分為LDL2 和LDL3 亞組分，其中LDL3 即為小而致密的LDL（sdLDL）。與大而輕LDL 相比，sdLDL 顆粒中載脂蛋白B（ApoB）含量較多而膽固醇較少，極易進入動脈壁內并具有很強的致動脈硬化作用。sdLDL 與膽固醇結合形成sdLDL-C，參與血脂的轉運，由肝細胞和肝外的LDL 受體參與分解代謝。ApoB 高而LDL-C 濃度正常，即“高載脂蛋白B 血癥”，提示sdLDL 水平較高。所以，ApoB 與LDL-C 同時測定有利于臨床判斷sdLDL 水平[3]。

有研究提出[4]，sdLDL-C 和sdLDL-C/LDL-C 比值隨年齡、性別和絕經狀況的不同而不同，男性sdLDL-C 水平顯著高于女性，且存在年齡效應。男性sdLDL-C 水平在成年后升高，50～54歲時達到峰值，然后下降；女性上升持續到大約65歲然后下降，絕經前后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。一項對臺灣地區的研究顯示[5]，年齡、性別、絕經后狀態與sdLDL-C 水平相關。對我國健康人群的研究也發現sdLDL-C 水平存在性別和年齡差異[6]。

血脂異常與肥胖、高血壓、糖耐量異常、糖尿病等相伴發生，可能由于其與上述疾病有共同的遺傳或環境發病基礎。長期應用某些非血脂調節藥物同樣也可引起繼發性血脂異常，如噻嗪類利尿劑可引起血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、極低密度脂蛋白（VLDL-C）及LDL-C 升高，而使高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低；非選擇β 受體阻斷劑可引起血清TG、LDL-C 升高，HDL-C 降低。長期大劑量使用糖皮質激素可促進脂肪分解，引起血漿TC、TG 水平升高，對LDL-C、sdLDL-C 影響不明。相反，胰高糖素樣肽-1 受體激動劑可使血漿LDL-C 水平降低。但是，上述影響因素是否會影響sdLDL-C 濃度及代謝尚不明確，需要深入探究。

因此，對sdLDL-C 管理需要充分考慮年齡、性別、絕經狀況以及合并癥及用藥情況等，綜合分析，個體化治療。

2 與多系統常見疾病間的關系

2.1 sdLDL-C 與冠心病及其他心血管疾病

2.1.1 sdLDL-C 與冠心病 與其他血脂指標相比，sdLDL-C 濃度與冠心病的相關性更強。研究表明[7]，sdLDL-C 可用于評估心血管疾?。–VD）的存在及其嚴重程度，預測發生冠心?。–HD）的風險。Hoogeveen RC 等[8]研究指出，sdLDL 與冠心病風險增加有關，是較LDL-C 評估冠心病更好的生物標志物，且PCSK7 基因變異與sdLDL-C 的關聯可能為該基因在脂質代謝中的作用提供新的見解。美國一項對動脈粥樣硬化參與者的研究同樣提出，sdLDLC 升高與冠心病風險顯著相關[9]。同樣，日本一項對冠脈造影的穩定性冠心病患者的隨訪研究[10]，發生心血管事件的志愿者sdLDL-C 水平顯著更高；sdLDL-C≥為35 mg/dl 的患者與sdLDL-C 水平較低的患者相比，預后較差。因此，在穩定性冠心病二級預防中，sdLDL-C 是預測未來心血管事件可靠的生物標志物。

另一項橫斷面研究卻顯示[11]，女性冠心病組sdLDL-C 濃度高于非冠心病組，而男性冠心病組sdLDL-C 濃度與非冠心病組相似，可能與冠心病患者中降膽固醇藥物的使用頻率高于對照人群有關。因此，對于sdLDL-C 與冠心病的關系仍需要設計嚴謹的隨機對照研究來進一步探討其內在機制，sdLDL-C 是否可以作為預測冠心病的生物標志物以及降脂藥物對sdLDL-C 的影響有待進一步研究。

2.1.2 sdLDL-C 與心肌梗死 sdLDL-C 是心肌梗死（MI）的重要危險因素。一項前瞻性病例隊列研究通過比較sdLDL-C 水平與CVD 結局發現，sdLDL-C含量獨立于LDL-C 和高敏C 反應蛋白影響動脈粥樣硬化的形成，與MI 密切相關[12]。sdLDL 顆粒的膽固醇含量可通過增加心肌梗死的風險來影響總CVD 的發展，且獨立于傳統的心血管風險因素。認識sdLDL 對于心肌梗死的影響，有助于臨床醫生了解LDL-C 以外的殘余心血管風險以及探索心肌梗死預防的新靶點。

2.1.3 sdLDL-C 與高血壓 Takiwaki M 等[1]對未治療的早期原發性高血壓患者sdLDL-C 及其他脂質組分與血液粘度關系的研究發現，sdLDL-C 水平與血液粘度正相關，且相關性最強。我國一項對高血壓人群的隨訪研究顯示[13]，sdLDL-C 是高血壓患者主要不良心血管事件的危險因素。sdLDL-C 致高血壓患者心血管事件高發的可能機制為增加血液粘度[1]，血液處于高凝狀態，增加了血壓升高的風險，有待進一步的基礎研究。

2.2 sdLDL-C 與腦梗死 急性腦梗死（ACI）嚴重危害人類健康，其發病風險仍未得到準確預測。Xue QZ等[14]的研究顯示，ACI組sdLDL-C 水平明顯高于健康對照組，sdLDL-C 是ACI 的獨立危險因素。中國一項病例對照研究也發現[15]，sdLDL-C 對ACI 的預測價值優于其他血脂指標和頸動脈內膜厚度，且與AIS 的嚴重程度和預后密切相關。Zhou P 等[16]研究也提出，sdLDL-C 水平與ACI 尤其是非心栓性卒中的發病風險顯著正相關。sdLDL-C 不但是ACI 的獨立危險因素，而且其血漿水平與ACI 嚴重程度和不良功能結局密切相關。監測sdLDL-C 水平，制定本地區sdLDL-C 正常范圍并將其控制于適當水平，有助于減少ACI 的發生率及傷殘率。

2.3 sdLDL-C 與腫瘤 腫瘤是威脅人類健康的重大疾病，隨著人均壽命延長、吸煙率上升、空氣污染以及早期檢測手段的提高，腫瘤的患病率逐年增高。Notarnicola M 等[17]研究發現，除TC、LDL-C 已被確定為癌癥的潛在危險因素外，癌癥死亡者sdLDL-C亞組分值高于健康對照組。sdLDL 與癌癥之間的相關性表明，sdLDL 的調節可能與降低癌癥的風險有關。在老年人群中，癌癥患者常合并多種疾病，尤其是高脂血癥。研究證實[18]，高脂血癥與多種腫瘤疾病相關，脂質代謝通過參與細胞生長、增殖、分化、凋亡、炎癥、運動和膜穩定等多個過程，從而影響腫瘤的發生、發展。因此，臨床醫生需重視腫瘤患者的血脂管理，為腫瘤防治提供方向。

2.4 sdLDL-C 與脂肪肝 脂肪肝能產生富含甘油三酯的極低密度脂蛋白，即sdLDL-C 的前體。因此，肝臟脂肪變性會伴隨sdLDL-C值和sdLDL-C/LDL-C比率升高，以及更高的VLDL-C 和TG值[19]。有研究[20]通過測定健康人群及脂肪肝患者血清sdLDL-C 水平，發現脂肪肝患者sdLDL-C 顯著高于健康人群，表明脂肪肝能顯著升高血清sdLDL-C 水平。另有研究[21]通過評估經組織學證實為非酒精性脂肪（NAFLD）的患者與無NAFLD 對照組血脂水平的相關性，發現NAFLD 患者LDL 顆粒和LDL-C 濃度較高，sdLDL-C 百分比增加。Hwang HW 等[22]對醫院就診患者的研究提出，瞬時彈性成像（FibroScan）測得的受控衰減參數（CAP）值與TC、LDL 無相關性，而sdLDL 水平、sdLDL/LDL 比值與CAP值顯著正相關。表明NAFLD 患者sdLDL 水平與反映肝臟脂肪變性的CAP值呈正相關。因此，sdLDL 水平有可能成為NAFLD 的一個新的生物標志物，但還需進一步研究支持這一結論。

2.5 sdLDL-C 與代謝綜合征 近年來越來越多的研究表明sdLDL-C 與胰島素抵抗密切相關。胰島素抵抗導致肝臟TG 生成增加，優先產生富含TG 的VLDL-C，最終產生sdLDL 顆粒；代謝綜合征患者sdLDL-C 水平顯著升高。因此，sdLDL-C 的測定有助于評估與代謝綜合征相關的風險。研究發現[23]，sdLDL-C 濃度與代謝綜合征的發生有關，而與向心性肥胖和炎癥無關。

3 sdLDL 的預防及治療措施

sdLDL-C 作為一種新的心血管危險因素，調節LDL 表型的降脂治療對于sdLDL-C 可能具有臨床價值，治療以運動、飲食調節及藥物干預為主，而運動及飲食調節應貫穿生命全周期。

3.1 飲食調節 關于飲食治療的作用機制仍處于探索階段。Garoufi A 等[24]將富含植物甾醇的酸奶飲料添加到高膽固醇血癥兒童的飲食中，在6～12個月后重新評估血脂譜。結果顯示，植物甾醇的飲食能有效降低高脂血癥兒童的TC 和LDL-C 濃度，且無明顯不良反應。因此，研究人員指出，植物甾醇可能顯著降低sdLDL-C，具有一定的治療作用。

我國大部分人群的飲食習慣遵循傳統的發展中國家飲食模式，對于糖類和飽和脂肪酸的攝入較多，而富含不飽和脂肪酸及維生素的水果、蔬菜等攝入較少，是一種不健康的飲食模式。地中海飲食是地中海沿岸地區傳統上遵循的飲食習慣，其特點是果蔬、豆類、谷類、魚類和海鮮的攝入量較高；乳制品、肉類和肉制品的攝入量較低。有研究表明[25]，地中海飲食模式可通過降低血脂水平來預防心腦血管疾病，應得到提倡和普及。

3.2 運動鍛煉 Dutheil F 等[26]進行的運動干預研究發現，適度增加體力活動，LDL 平均粒徑較干預前顯著增大，使sdLDL-C 濃度在明顯下降。但是一項研究表明[27]，規律的運動訓練雖然對CVD 有保護作用，但急性運動將增加sdLDL 氧化易感性，且與年齡無關。研究人員指出鍛煉和衰老可以獨立地增加自由基的產生，使LDL 對氧化的敏感性增強，并創造出更具動脈粥樣硬化傾向的LDL 顆粒。僅憑目前的研究暫不能妄下結論，至于運動鍛煉是否與sdLDL-C 濃度有關，仍需精心設計的臨床研究證明兩者之間的關系。

3.3 藥物和營養制劑 降血脂藥物煙酸類、苯氧乙酸類或聯用他汀類藥物可地促使LDL 亞組分向大顆粒疏松LDL 轉變，從而在一定程度上降低血漿中sdLDL 水平。他汀類、貝特類、依折麥布、煙酸、樹脂和奧利司他是藥理上的sdLDL-C 降低劑。他汀類可以調節LDL-C 亞組分，降低sdLDL-C 濃度，同時增加LDL 顆粒大小并降低LDL-C 濃度。此外，研究顯示[28]，貝特類和煙酸可減少sdLDL-C 顆粒，并使sdLDL-C 向大的、可漂浮的LDL 顆粒方向移動。

針對他汀類等藥物治療以后的血管殘留風險，新型的生物靶向降脂藥物進展迅速，其中枯草桿菌前蛋白轉換酶9（PCSK9）抑制劑是研究的熱點之一，例如對細胞外蛋白水平抑制的單克隆抗體：依洛尤單抗和阿利西單抗。PCSK9 是一種新的LDL 代謝調節因子。PCSK9 和sdLDL-C 是近年來被認為與動脈粥樣硬化相關的循環脂質指標[29]。但目前對于sdLDL-C 與循環PCSK9 的相關性暫無統一觀點。一項橫斷面研究提出[29]，穩定型冠心病患者sdLDL-C水平與PCSK9 呈正相關，PCSK9 是sdLDL-C 的獨立預測因子，sdLDL-C 與PCSK9 在CHD 中存在相互作用。但2016年伊朗一項研究顯示[30]，PCSK9 水平與LDL-C 呈正相關，而與sdLDL-C 無相關性。從現有文獻來看，目前仍然缺乏設計良好的大型臨床研究來進一步支持PCSK9 抑制劑與sdLDL-C 的內在聯系。

其他新型生物靶向降脂藥，例如PCSK9 抑制劑Inclisiran 通過對細胞內信使核糖核酸水平的抑制降低LDL-C 水平；載脂蛋白CⅢ（ApoCⅢ）反義寡核苷酸、人血管生成素樣蛋白3（ANGPLT3）單克隆抗體及反義寡核苷酸主要降低血清甘油三酯水平的同時輕度降低LDL-C 水平[31]。上述藥與sdLDL-C 的關系尚無明確結論，尚需大量研究，包括基礎實驗來探討可能的機制。

4 總結

sdLDL 顆粒是LDL 中極易致動脈粥樣硬化的亞種，是新興的與多種疾病相關的生物標志物。sdLDL 異常是影響老年人健康的重要危險因素。充分認識血脂異常與全身心腦血管疾病的風險，以及采取積極有效的防治措施對于改善動脈硬化、提高生活質量、減少并發癥及減輕經濟負擔具有重要意義。綜合傳統的血脂譜，應該鼓勵將sdLDL-C 作為常規篩查，確定適當的臨床參考范圍，為控制血脂指標異常提供思路，從而制定更加合理有效的干預措施，以預防和減少動脈粥樣硬化的發生，從而改善生活質量、延長壽命。