伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的研究

李 嬌，成官迅

（北京大學深圳醫院醫學影像科，廣東 深圳 518036）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種復雜的神經系統退行性疾病，癥狀多樣，長期以來PD 的診斷依賴典型運動癥狀的出現，缺乏早期診斷的指標，也缺乏可以延緩神經變性過程的治療。快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是以快速眼動睡眠期肌肉弛緩消失以及夢境演繹行為為特征的一種異常睡眠狀態，與PD 有很強的關聯性。伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病更傾向于是一種更嚴重的PD 表型[1]。了解伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的發生發展機制將有助于更好地認識PD，為未來潛在的修飾治療提供可能的靶點。本文對有關伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的研究進行綜述。

1 伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的臨床表現

PD 的臨床癥狀包括運動遲緩、靜止性震顫、肌肉強直、姿勢平衡障礙等運動癥狀，也包括認知減退、嗅覺減退、便秘、快速眼動期睡眠行為障礙、抑郁、焦慮等非運動癥狀[2]。目前運動癥狀與臨床癥狀的評估主要依賴相對應的量表。王文婷等[3]研究表明，患者運動癥狀以及認知功能、情緒、睡眠、自主神經功能等非運動癥狀均較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者更明顯。黃小冬[4]研究發現，RBD 更多見于在發病年齡大于50歲的PD 患者,且多在PD早期出現RBD，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者出現胃腸道消化系統功能障礙、自主神經癥狀、神經精神相關癥狀、睡眠障礙、體重改變及復視的比例明顯高于不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者。Pagano G 等[5]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者運動進展、認知衰退較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病更快。上述結果提示，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病可能是PD 的一種較為嚴重的疾病表型，預后可能更差。

2 伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森的病理改變

由于臨床尚無法檢測活體大腦內α-突觸蛋白病理，因此進行病理研究較為困難。近年來僅少數對尸檢大腦病理及活體腸道病理進行了相關研究。Leclair-Visonneau L 等[6]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者腸道內磷酸化α-突觸核蛋白較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者更常見，提示RBD 與廣泛存在的α-突觸核蛋白神經病理學有關。Shprecher DR 等[7]研究發現，無論是PD、阿爾茨海默病（AD），還是路易體癡呆，伴RBD癥狀的患者腦內α-突觸核蛋白較不伴RBD 癥狀的患者更常見。總之，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病可能是PD 的一種特別的表型，RBD 癥狀的出現可能與α-突觸核蛋白病理改變有關。

3 伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的影像改變

傳統影像學檢查無法及時發現伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病較為特異的影像改變，但是隨著影像學的發展，磁共振成像掃描儀（MRI）、正電子發射計算機斷層掃描儀（PET）、單光子發射型計算機斷層掃描儀（SPECT）以及經顱超聲（TCS）等影像學檢查可以檢測出伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的變化，為明確伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的機制提供影像依據。

3.1 PET 及SPECT PET 及SPECT 是可在活體上顯示生物分子代謝、受體及神經介質活動的新型影像技術。在疾病早期，病變區尚未出現肉眼可見的異常時，機體可能已經發生了分子水平的改變，PET 及SPECT 檢查即可發現這種改變，并進行定量分析。Valli M 等[8]研究發現，PD 患者海馬鉤回、顳葉外側皮質內的D2受體水平較正常對照組低，而隨著病情嚴重程度的增加，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者左側海馬鉤回D2受體急劇下降，但不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者未見此現象。Sommerauer M 等[9]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者藍斑區神經黑色素信號減低，11C-MeNER 結合廣泛減少。Wilson H 等[10]研究表明，PD 患者睡眠障礙與中腦中縫、基底節區和下丘腦5-羥色胺能功能降低有關。Xu Q 等[11]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者紋狀體多巴胺能功能障礙較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病更嚴重。而Valli M 等[8]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病與不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者紋狀體多巴胺去神經支配方面無差異。總之，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病可能與大腦更廣泛的神經元丟失有關。

3.2 TCS 苗蕾等[12]研究發現，PD 患者黑質強回聲面積較正常對照組高，病程≥5年的PD 患者黑質強回聲面積較病程＜5年的患者高。Zhou HY 等[13]研究發現，中年起病的中國男性非震顫亞型PD 患者，其黑質回聲強度與病程之間存在相關性。Maskova J 等[14]研究發現，特發性RBD 患者的黑質高回聲區高于正常對照組，黑質高回聲與DAT-SPECT 結合指數無明顯相關性，且黑質高回聲在伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病組與不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病組之間無差異。而Zhang S 等[15]研究發現，在PD動物模型中黑質高回聲的大小與多巴胺能神經元的死亡程度呈正相關。上述研究表明TCS 用于PD 及PD 亞型診斷的可行性，但伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病相關的研究并不多，未來需要更多此類的研究探索TCS 與其他檢查方法之間的相關性。

3.3 MRI MRI 由于其非侵入性、軟組織分辨率高、成像參數與序列多、圖像信息豐富等特點，已廣泛運用于神經退行性疾病的研究中。MRI 圖像除了可用于直接觀察組織形態學特征改變以外，還可用于挖掘腦灰質體積、皮層厚度、白質纖維連接和血流動力學改變等參數化的信息。同時，其也可以結合其他成像、生化技術分析神經精神疾病相關的神經環路基礎，尋找潛在的精準治療靶點，并可利用這些信息進行疾病相關影像表征的提取，結合機器學習輔助臨床診斷。目前，已有較多研究利用高場、超高場MRI 對AD、PD 等神經退行性疾病進行高精度腦解剖結構成像、擴散張量成像、磁敏感成像、功能磁共振成像等獲取亞區解剖信息以及功能連接信息等的研究，以期能更好地診斷該類疾病，進而指導臨床治療。

Rahayel S 等[16]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者右側外側裂周圍和顳下回皮質較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病變薄,殼核形狀較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病收縮。Lim JS 等[17]等研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者左后扣帶、海馬灰質體積較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病減少，而兩者白質變化無顯著性差異。Boucetta S 等[18]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者腦橋中腦被蓋、延髓網狀結構、下丘腦、丘腦、殼核、杏仁核、前扣帶皮質體積較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病減小。Kamps S 等[19]也研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者右殼核體積較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者小，且RBD 癥狀嚴重程度與右殼核、左海馬、左丘腦體積呈負相關。以上研究可能因樣本量有限以及分析方法不同，因此基于結構MRI 的研究結果不甚相同，但丘腦等腦區出現的頻率較高，這為伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的治療提供了可能的靶點。

腦內鐵沉積可產生自由基，引起氧化損傷，導致神經元變性、丟失。Hu Y 等[20]研究發現，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者腦脊液鐵、轉鐵蛋白、NO、IL-1β 水平較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病顯著升高，血清轉鐵蛋白水平較不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病明顯降低。而張佳[21]發現伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者血清轉鐵蛋白、α-Synuclein 寡聚體水平明顯高于不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者,但兩者血清鐵及鐵蛋白水平無顯著差異。扈楊等[22]發現伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者腦脊液鐵、轉鐵蛋白、NO 及IL-1β 水平明顯升高，血清轉鐵蛋白水平明顯降低。Guan X 等[23]研究發現，早期PD 只有黑質致密部受鐵沉積影響，而晚期PD 的黑質網狀部、紅核、蒼白球等均受影響。Chen Q 等[24]研究則發現，晚期PD 患者黑質致密部、黑質網狀部、紅核等磁化率值高于早期PD 患者。而Pyatigorskaya N 等[25]對特發性RBD黑質損害影像標記物進行研究，結果未發現特發性RBD 患者與正常對照之間鐵含量的差異。近年來研究傾向于認為PD 變性過程是基于網絡的神經變性，而不是基于某單個的腦區[26,27]。總之，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病與不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者腦區之間的信息交流是有差異的，伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病涉及更多腦區的功能改變。

4 總結

伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者相較于不伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病患者而言，認知、運動等臨床癥狀更嚴重，腦區α-突觸核蛋白病理累及更廣泛，腦區結構與功能改變更顯著，但研究結果尚缺乏一致性，且缺乏將伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的影像、病理、生化、臨床表現相結合的研究。未來的研究可擴大樣本量進行多中心、多學科合作，深入研究伴快速眼動睡眠行為障礙帕金森病的發病機制。