臨床藥師參與3 例典型藥物性肝損傷案例的藥學監護分析

周婷婷 劉瀟 許貴琴 顏魯青

隨著藥品不良反應監測體系的逐漸完善,中草藥及其相關制劑導致肝損傷的報道呈增加趨勢,受到國內外廣大醫藥工作者的重視［1］。多項大規模研究顯示在我國中藥造成的肝損傷已經成為藥物性肝損傷的主要原因［2］。另外,青藏高原是藏醫藥的發源地,由于其復雜而獨特的自然條件,蘊育了豐富的植物、動物、礦物資源種類,藏藥在治療疾病的同時也存在不良反應。因此,正確合理的使用藏藥,加強對某些藏藥制劑潛在肝毒性的認識,對減少藥物性肝損傷的發病率起到十分重要的作用。隨著本院臨床藥學工作的深入,臨床醫師對臨床藥師接納程度越來越高,現將本院臨床藥師參與救治的藏藥引起藥物性肝損傷病例的藥學監護及體會供大家參考。

1 藏藥引起的藥物性肝損傷

1.1 典型病例1

1.1.1 病例資料 患者,男,71 歲,藏族,因腹脹伴納差、惡心、乏力7 d 入院,患者于1 個月前因腹脹自行口服藏藥潔白丸(甘南藏藥制藥有限公司,國藥準字Z62020479),1 周前無明顯誘因出現皮膚黏膜及鞏膜黃染,伴尿液發黃、納差、消化不良明顯,門診以藥物性肝損傷原因待查、消化不良收住入院。入院完善生化示：丙氨酸氨基轉移酶1016 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶328 U/L,總膽紅素126.8 μmol/L,直接膽紅素75.9 μmol/L,間接膽紅素50.9 μmol/L,γ-谷氨酰轉移酶412 U/L,堿性磷酸酶234 U/L,總蛋白62.3 g/L。既往體健,否認“肝炎、結核”等傳染病,否認食物、藥物過敏史。無近期感冒受涼病史,無飲酒及吸煙史,無遺傳代謝性家族史。

1.1.2 藥學查房及藥學監護 入院后行相關檢查,初步診斷該患者為藥物性肝損傷,臨床藥師詢問用藥史,患者自行服用藏藥潔白丸1 個月余,藏藥潔白丸是治療消化道疾病的經典驗方,其以確切的療效被流傳至今。20 世紀初,經過一系列的工藝改進和完善,演變為現用的“潔白丸”及其他劑型。其由訶子、寒水石、翼首草、藏木香和丁香等14 味藏藥材精制而成,具有健脾和胃、止痛止吐和分清泌濁的功效,主治胸腹脹滿、胃脘疼痛、消化不良、嘔逆泄瀉和小便不利,臨床主治消化性胃潰瘍［3］。

2015 年版《藥物性肝損傷診治指南》指出,藥物性肝損傷的基本治療原則是及時停用可疑肝損傷藥物,盡量避免再次使用可疑或同類藥物［4,5］。指南推薦采用的因果關系評價(RUCAM)量表對藥物與肝損害的因果關系進行綜合評估。該患者服用潔白丸的RUCAM評分結果為6 分,因此判斷本例藥物性肝損傷患者很可能是由藏藥潔白丸所致。

根據藥物性肝損傷的分型,該患者符合丙氨酸氨基轉移酶≥3 正常值上限(ULN),R≥5 條件,為肝細胞損傷型。臨床藥師教育患者立即停用潔白丸防止藥物性肝損傷進一步加重,需遵醫囑用藥。綜合考慮建議醫師給予患者注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0 g,1 次/d,靜脈滴注,并聯合口服多烯磷脂酰膽堿456 mg,3 次/d,進行退黃、保肝治療,醫師采納。醫師醫囑注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸加入0.9%氯化鈉注射液中靜脈滴注,而注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸藥品說明書注意事項中強調必須用專用溶劑溶解,靜脈注射必須非常緩慢,靜脈滴注可用專用溶劑溶解后,加入≥100 ml 的5%葡萄糖注射液中緩慢滴注［6］。如選擇非規定溶劑的情況下,溶劑的改變會使溶液pH 改變,導致其穩定性、不溶性微粒數均將產生影響,故在沒有證據支持的情況下,隨意選擇藥品說明書之外的溶劑勢必會造成一定的安全隱患,屬不合理用藥,臨床藥師與醫師溝通并糾正,確保患者用藥安全。經住院治療3 周后患者全身黃疸消退,乏力、納差、癥狀較前明顯好轉,復查生化示：丙氨酸氨基轉移酶257 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶99 U/L,總膽紅素110.0 μmol/L,直接膽紅素63.8 μmol/L,間接膽紅素46.20 μmol/L,γ-谷氨酰轉移酶261 U/L,堿性磷酸酶160 U/L,總膽汁酸48.38 μmol/L。肝功能好轉,準予出院,因患者肝功能尚未完全恢復正常,院外繼續口服多烯磷脂酰膽堿456 mg,3 次/d,聯合熊去氧膽酸膠囊250 mg,3 次/d,保肝治療。每2 周到門診復查肝功能至肝功能完全恢復正常。

1.2 典型病例2

1.2.1 病例資料 患者,男,65 歲,藏族,于入院前10 d 體檢發現肝功能異常,丙氨酸氨基轉移酶545 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶384 U/L,總膽紅素28.1 μmol/L,直接膽紅素7.9 μmol/L,無腹痛、腹瀉、反酸、燒心、噯氣等,患者未予診治,入院前1 d 患者為復查,前來本院門診查肝功能結果示：丙氨酸氨基轉移酶1048 U/L,天門冬氨酸氨基轉移酶576 U/L,總膽紅素30.8 μmol/L,直接膽紅素7.9 μmol/L,堿性磷酸酶294 U/L,為進一步診治入院,既往慢性胃炎病史6 年,未規律治療,否認“肝炎、結核”等傳染病,否認食物、藥物過敏史,入院前自訴連續1 個月規律口服藏藥,余無特殊疾病。

1.2.2 藥學查房及藥學監護 入院后行相關檢查,排除其他因素引起的肝功能損傷,醫師與臨床藥師共同查房,詳細詢問患者病情及用藥情況,患者入院前由于胃部不適曾連續口服藏藥“坐珠達西”,1 次/d,4 丸/次,持續服用1 個月,自訴聽聞藏藥坐珠達西有疏肝養胃的保健功效故自行購買服用,臨床藥師通過查閱資料了解到坐珠達西,藏文名“日布”,坐珠達西由佐太、寒水石香等35 味藥材組成,具有疏肝健胃、清熱消腫、愈潰瘍之效。一般藏藥必須按規定劑量服用,用量過小起不到治療作用,而用量過大則會發生中毒等不良反應,尤其是有毒性的藏藥用量切勿過大,此外,特殊人群如老年人和兒童用藥量需適當減少,謹慎使用。根據說明書藏藥坐珠達西應每2～3 天4 丸,但該患者錯用為1 次/d,4 丸/次,持續服用1 個月。臨床藥師判斷其由于用藥錯誤造成此次藥物性肝損傷的發生。

該患者服用坐珠達西的RUCAM 評分結果為7 分,因此判斷本例藥物性肝損傷患者很可能是由藏藥坐珠達西所致。根據藥物性肝損傷分型,本例患者符合丙氨酸氨基轉移酶≥3 ULN,R≥5 條件,其肝損傷的類型應為肝細胞損傷型。臨床藥師查房建議：建議患者立即停用藏藥坐珠達西,給予靜脈滴注異甘草酸鎂0.2 g,1 次/d 和口服多烯磷脂酰膽堿456 mg,3 次/d 保肝治療,醫生采納。入院6 d 后復查患者肝功能較前下降。治療2 周好轉出院。臨床藥師教育患者服用藏藥必須在醫師及藥師指導下使用,切莫自行服藥。

高原地區老年農牧民患者文化水平低,知識缺乏,而且合并疾病多,服藥的種類多,加之年齡大,記憶力差。服藥存在諸多風險,如果服用不當很容易引起嚴重后果。這就要求臨床藥師應積極參與合理用藥宣傳及科普,加強對公眾的用藥宣教工作,糾正不合理用藥現象,降低老年患者的用藥錯誤及藥物不良反應的發生率。

2 中西藥聯用造成藥物性肝損傷

2.1 病例資料 患者女,27 歲,10 d 前因胃痛到診所服用中藥,5 d 前因出現發熱,體溫未測,口服藿香正氣水+散列通片,3 d 后出現全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染,皮膚無出血點及瘀斑,未見肝掌及蜘蛛痣,門診考慮藥物性肝損傷和自身免疫性肝病收住入院。入院當日肝功能檢查：丙氨酸氨基轉移酶242 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶157 U/L、總膽紅素 98.6 μmol/L、直接膽紅素53.9 μmol/L、間接膽紅素44.7 μmol/L、γ-谷氨酰轉移酶1605 μmol/L、堿性磷酸酶408 U/L,余基本正常。

2.2 藥學查房及藥學監護 入院后行相關檢查排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病,診斷為藥物性肝損傷。該患者RUCAM 評分結果為8 分,因此判斷本例藥物性肝損傷很可能是由兩藥聯用所致。根據藥物性肝損傷的分型,該患者符合丙氨酸氨基轉移酶≥3 ULN,R≤2 條件,為膽汁淤積型,應醫保報銷要求,給予硫普羅寧+異甘草酸鎂聯合保肝和其他對癥治療,2 周后肝功能：丙氨酸氨基轉移酶401 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶292 U/L、總膽紅素21.9 μmol/L、直接膽紅素6.8 μmol/L、間接膽紅素15.1 μmol/L、γ-谷氨酰轉移酶888 μmol/L、堿性磷酸酶356 U/L,膽紅素逐漸下降但轉氨酶反而升高,藥師建議加用雙環醇降酶治療,其余治療方案不變,治療1 周后復查,丙氨酸氨基轉移酶135 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶77 U/L、總膽紅素21.8 μmol/L、直接膽紅素6.4 μmol/L、間接膽紅素15.4 μmol/L、γ-谷氨酰轉移酶447 μmol/L、堿性磷酸酶169 U/L,轉氨酶明顯下降,但還存在肝內膽汁淤積,準予出院,院外繼續口服雙環醇、多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸膠囊保肝治療,1 周后復查肝功能已正常。

該患者考慮為中西藥聯用引起的肝功能損傷。患者自行服用藿香正氣水和西藥散列通,是引起肝損的主要誘因,散列通是復方制劑,每片含對乙酰氨基酚250 mg,異氨基比林150 mg,無水咖啡因50 mg,藿香正氣水含40%～50%的乙醇,還含有大量的中草藥成分。

對乙酰氨基酚具有解熱鎮痛的療效,出現在大多數感冒藥的成分表中,當攝入對乙酰氨基酚劑量過大時,大量的對乙酰氨基酚由細胞色素P450 系統代謝生成毒性中間產物——N-乙酰-對苯醌亞胺(NAPQI),從而導致谷胱甘肽被迅速消耗。谷胱甘肽儲存量下降到正常的30%以下時,未與其共價結合的NAPQI 與肝細胞大分子共價結合而導致肝細胞的損害和壞死［7］。近年的研究發現,該藥還能加速肝臟丙二醛(MDA)的生成,其肝毒性機理還與氧自由基的產生及膜脂質過氧化有關。

藿香正氣水主要成分有蒼術、陳皮、厚樸(姜制)、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油,輔料有干姜汁、藥用乙醇。主要功效為解表化濕,理氣和中。用于外感風寒、內傷濕滯或夏傷暑濕所致的感冒,癥見頭痛昏重、胸膈痞悶、脘腹脹痛、嘔吐泄瀉。有研究指出,半夏可能造成肝功能異常,且桔梗皂苷很強的溶血作用減弱了肝臟的解毒功能,又進一步加重肝臟的損害［8］,加之該藥的輔料之一為乙醇,乙醇對肝臟的損害比較確定,因為乙醇和衍生物乙醛可以直接造成肝細胞的脂肪變性,發生很多肝臟相關疾病。

在我國,感冒藥大多為非處方藥,因此在銷售和服用方面隨意性較大,多數患者缺乏相關用藥知識,對藥物的成分不甚了解,盲目用藥易造成錯誤用藥及重復用藥,因此,要加強此類藥物的服藥指導,規范患者用藥。

3 討論

藏藥和中西藥導致的藥物性肝損傷的情況呈逐年增加的趨勢,應引起臨床重視。通過以上藥學會診案例臨床藥師對藏藥和中西藥導致藥物性肝損傷的藥學監護有了一定的體會,如：根據肝功能判斷肝臟損傷類型并合理選擇保肝藥物；使用中藥制劑時要做到嚴格把握適應證,辨證施治,不超說明書用藥；藏藥使用時應注意用法用量及服藥的特殊方法,加強對患者的宣傳及相關知識的科普,避免不合理使用造成藥物性肝損傷；而高齡且基礎疾病、合并用藥多的患者盡量減少用藥品種數避免成分超量及重復用藥,做好患者用藥教育,以提高患者的用藥安全性等。

隨著醫改的不斷深入,我國醫院藥學從調劑、制劑為主的初級階段向以臨床藥學、藥學服務為主的高級階段發展,醫院藥學工作模式正從藥品供應保障型轉向專業技術服務型［9］。參與藥學會診已成為臨床藥師日常工作的重心之一,臨床藥師在藥學會診過程中通過調整藥物治療方案、避免藥物相互作用、識別藥物不良反應(ADR)、醫囑的審核干預、用藥監護與教育等多個環節參與患者藥學監護,在臨床治療過程中起到不可或缺的作用,為患者用藥保駕護航。