降糖獲益，血糖管理中不應忽視的問題

李延兵

中山大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510080

2020 年3 月9 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了《2 型糖尿病：用于改善血糖控制新藥的安全性評價行業指南》草案［1］，取消了2008年12 月指南對2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）新藥進行心血管結局試驗（cardiovascular outcome trials，CVOT）以排除心血管（cardiovascular，CV）安全風險的要求，不再對CV 風險閾值和CVOT 研究進行強制規定。與2008 年指南相比，新指南對CV 高風險人群仍然很重視，但總體放寬了對CV 結局風險的限制，更多回歸到對降糖藥物整體療效和安全性的關注。這也促使我們重新回顧糖尿病管理策略發展的歷程，認識血糖控制才是糖尿病治療的核心和出發點。另一方面，受益于血糖監測手段的創新發展，目前已經有條件用更豐滿和立體化的指標描述血糖控制情況，從而更客觀全面地評價血糖控制效果及其與預后的關聯。本文將從血糖控制對預后影響的視角，闡述新一代長效胰島素類似物的血糖控制特點及其對預后的影響。

1 降糖獲益仍是血糖管理的核心問題

自從里程碑式的英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）、糖尿病控制與并發癥（DCCT）等研究［2-3］奠定了降糖策略在T2DM 治療中的重要地位，血糖控制一直是糖尿病管理的主旋律。縱觀幾十年來各國不斷推陳出新的指南推薦，降糖治療一直是貫穿始終的主線。盡管近年來強調T2DM 患者CV 風險的呼聲強勁，但都是建立在血糖達標的基礎之上。2006 年美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）與歐洲糖尿病研究協會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）聯合聲明建議血糖控制目標應個體化［4］。2012 年ADA/EASD再次發布聯合聲明，建議以患者為中心，強調多重危險因素綜合治療，降糖同時注重體質量、血壓和血脂的管理，但糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）控制仍然是重點［5］。2018 ADA/EASD指南依然強調，在血糖控制的同時，要關注心、腎、體重等多方面獲益［6］。《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》指南編寫說明也指出，藥物的有效性、安全性和衛生經濟學指標仍然是該指南制定治療流程圖的重要參考依據。使用時間長、經過大型臨床試驗和其他循證醫學研究證明有良好療效及安全性的藥物，應優先選用［7］。可見，衡量降糖治療的核心指標仍為降糖有效性和安全性。降糖治療之所以擁有如此穩固的地位，是因為血糖控制指標與糖尿病并發癥和死亡風險密切相關。

2 血糖異常與糖尿病微血管及大血管并發癥密切相關

T2DM 血糖管理最主要的目標是將血糖全程控制于盡可能接近正常的范圍，血糖高于或低于正常范圍均與糖尿病微血管和大血管并發癥風險增高密切相關。高血糖的危害不言而喻。UKPDS［2,8］研究已明確證實高血糖增加糖尿病腎病、視網膜病變、神經病變、心血管疾病等微血管和大血管并發癥的風險。另一方面，由于T2DM 患者的低血糖反饋調節機制受損，在治療過程中發生低血糖的風險也相當高［9］。研究發現，46.5%的T2DM 患者發生過低血糖［10］，且低血糖風險隨病程延長和胰島素、磺脲類藥物治療時間延長而增高［11］。低血糖也會導致多種并發癥風險，除認知功能障礙、昏迷、抽搐、跌倒和骨折等急性并發癥外，還會造成CV 事件，增高死亡風險。研究發現，在有或無CV 疾病病史的T2DM 患者中，發生低血糖患者的CV 事件風險分別為無低血糖患者的1.60 倍和1.49 倍，病死率分別為無低血糖患者的1.74 倍和2.48 倍，患者自首次發生低血糖事件至首次發生CV 事件的中位間隔 均為1.5 年［12］。并且WHO 對2000—2014 年間死亡證明的調查顯示，全球109 個國家低血糖相關病死率呈現逐年增加趨勢［13］。這意味著在糖尿病血糖管理中，避免低血糖發生對患者預后具有極為重要的意義。但如過分強調低血糖的危害，造成對低血糖的過分擔憂也會成為降糖治療中的掣肘，不僅阻礙降糖藥物的處方，也會降低患者對胰島素治療方案的依從性，從而影響血糖控制和增加糖尿病相關并發癥的風險。可見，將血糖控制在一個合理范圍內，才能最大程度降低各種并發癥風險。

實際上，人體血糖是動態起伏變化的，除點血糖（如空腹、餐后血糖）和平均血糖（如HbA1c）外，反映血糖波動的血糖變異性（glycemic variability，GV）也是一個重要的評估指標。近年來，持續葡萄糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）的使用為評估GV 提供了條件。GV 體現的是一天內血糖水平隨時間的波動或不同日的相同時間點的血糖波動情況,即血糖的日內變異性和日間變異性。GV 增高會增加低血糖和血糖漂移至高血糖范圍的風險，繼而誘導氧化應激增強，炎性細胞因子生成，表觀遺傳學改變以及內皮功能障礙和損傷，最終導致糖尿病并發癥和死亡風險增高［14-15］。

除GV 外，還可利用CGM 計算出葡萄糖目標范圍時間（time in range，TIR）、葡萄糖高于目標范圍時間（time above range，TAR）、葡萄糖低于目標范圍時間（time below range，TBR）等眾多反映血糖波動的參數。其中TIR 備受關注，成為多個指南推薦的評估糖尿病患者血糖控制情況的一個重要指標［16-18］。對大部分糖尿病患者，將TIR 作為臨床目標和結局指標對HbA1c 具有補充和完善的作用［19］。TIR 也與糖尿病血管并發癥風險密切相關，一項使用DCCT試驗數據的研究發現，TIR 每降低10%，糖尿病視網膜病變進展的風險率增加64%，發生微量白蛋白尿的風險率增加40%（均P＜0.001）［20］。橫斷面分析顯示，TIR 與糖尿病大血管并發癥風險相關，TIR每增高10%，異常頸動脈內膜中層厚度的風險降低6.4%［21］。故可用TIR 預測糖尿病并發癥風險和個體血糖控制。2021 年ADA 糖尿病醫學診療標準指出，TIR 與糖尿病并發癥風險相關，可作為一種可接受的臨床試驗終點，并可將其用于評估血糖控制情況［17］。

由此可見，高血糖、低血糖和反映血糖波動性的GV、TIR 等參數均與糖尿病微血管和大血管并發癥的風險密切相關。

2.1 血糖達標的獲益

如前所述，對T2DM 患者的管理應以全面的血糖控制為基礎。制訂血糖控制目標應兼顧微血管、大血管獲益與發生低血糖等不良反應風險之間的平衡。目前指南中對血糖控制目標的設定仍以HbA1c為準，《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》推薦，大多數非妊娠成年T2DM 患者HbA1c 的控制目標為＜7%［18］。HbA1c 水平的降低與糖尿病患者微血管并發癥的減少密切相關。UKPDS 研究結果顯示，HbA1c 每下降1%可使所有糖尿病相關終點風險和糖尿病相關死亡風險降低21%（P＜0.01），心肌梗死風險降低14%（P＜0.01），微血管并發癥風險降低37%（P＜0.01）［8］。UKPDS 后續隨訪研究結果顯示，強化降糖組在強化降糖治療結束后10 年，其心肌梗死風險仍較常規治療組降低15%（P=0.01），全因死亡風險降低13%（P=0.007）［22］，可見血糖控制達標是實現糖尿病預后改善的主要路徑之一。

HbA1c 反映的是近2～3 個月的血糖平均水平，不能體現短期內的血糖波動，也無法對低血糖的防控給出指導。近期多項指南提出，TIR 可以作為CGM 報告中的關鍵指標對HbA1c 做出補充和完善［16-18］。TIR 與HbA1c 之間具有較好地關聯性，TIR（血糖范圍3.9～10.0 mmol/L）為70% 和50%分別對應的HbA1c 分別約7%和8%。一般HbA1c改善≥0.4%，則在臨床上認為治療干預有效，此時TIR 相應增加5%左右［23］。根據ADA 等多家權威組織于2019 年發布的關于TIR 的一項國際共識，認為對于T2DM 患者的一般控制目標為：TIR（3.9～10.0 mmol/L）＞70%。

2.2 胰島素在T2DM 降糖治療中的地位

雖然新型降糖藥物層出不窮，但胰島素仍是最有效的降糖藥物之一，尤其當患者胰島功能逐漸衰退、口服降糖藥治療效果不佳或使用禁忌時，進行外源性胰島素補充治療是非常必要的手段［24］。基礎胰島素通過調控肝糖原分解和糖異生作用以及外周組織對葡萄糖的利用，維持血糖穩態，在胰島素降糖治療中有著舉足輕重的地位。《中國2 型糖尿病指南（2020 年版）》指出，T2DM 患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，若血糖仍未達到控制目標，應盡早（3 個月）開始胰島素治療，其中基礎胰島素是常用的胰島素起始治療方案之一［18］。2021 ADA 糖尿病醫學診療標準中也指出，基礎胰島素是使用最方便的胰島素起始治療方案［25］。MOTIV 研究［26］顯示，起始胰島素治療時的病程越短，HbA1c 達標率越高，低血糖風險越小。現有胰島素制劑均具有較強的降糖能力，但強效降糖也是一把雙刃劍，更嚴格控制血糖的同時容易伴有低血糖風險的增高。理想的胰島素制劑應在保證降糖療效的同時，且不以犧牲安全性為代價。

2.3 長效胰島素類似物：有效平穩降糖，低血糖風險低

為了使外源性胰島素制劑能更好地模擬生理性胰島素分泌模式，近二十年來通過改變胰島素的氨基酸序列和結構，研發出了作用時間更持久、作用更穩定，能夠更好模擬生理基礎胰島素分泌的基礎胰島素類似物。第一代基礎胰島素類似物——甘精、地特胰島素代表著基礎胰島素技術的突飛猛進，低血糖風險已低于中性魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn，NPH)，但臨床中部分患者仍存在低血糖發生風險，這就驅動了作用時間更長、藥效更平衡、低血糖風險更小的新的基礎胰島素類似物——德谷胰島素和甘精胰島素U300［27］。較傳統基礎胰島素，這二者作用時間更長，均能覆蓋全天24 h 血糖控制，且藥效更平穩。德谷胰島素半衰期為25 h，作用時間42 h，其降糖療效日間變異性僅為甘精胰島素U100 的1/4［18,28］。甘精胰島素U300半衰期為19 h，作用時間36 h，研究顯示其注射后釋放較甘精胰島素U100 更加平穩、緩慢［18,29］。同時，二者低血糖風險較傳統基礎胰島素更低。與甘精胰島素U100 相比，在血糖控制情況相似時，使用甘精胰島素U300 的患者夜間確證及嚴重低血糖發生率降低21%［30］，而使用德谷胰島素的患者低血糖事件數降低30%［31］。2020 年版《CDS 指南》［18］就納入了這兩種新型基礎胰島素類似物，相比于傳統基礎胰島素作用時間更長且平穩無峰［32］，可以更好地模擬生理性基礎胰島素的作用，平穩控糖。

對于糖尿病患者，日間變異性和日內變異性低均為保證血糖控制可預測和低血糖風險降低的關鍵參數［33］。藥效學研究顯示，德谷胰島素在24 h 給藥間隔內降糖效應分布均衡。長效胰島素類似物在改善TIR 方面也同樣具有優勢［34］。

基于強大的循證醫學基礎，2021 年ADA 糖尿病醫學診療標準指出，在起始基礎胰島素治療時，應考慮低血糖風險較低的基礎胰島素，而胰島素制劑的低血糖風險由低到高的順序為：德谷胰島素/甘精胰島素U300＜甘精胰島素U100＜NPH 胰島素［25］。

3 小結

糖尿病管理需要回歸降糖本質，良好的血糖控制可以改善HbA1c 水平，改善遠期微血管和大血管并發癥，是糖尿病管理的根本之道。胰島素治療是有效降低HbA1c 的重要手段，在降糖管理中仍占有重要地位。指南建議，在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，血糖仍未達標，建議盡早（3個月）開始胰島素治療，通常選擇基礎胰島素。新型長效胰島素類似物能更好地模擬生理基礎胰島素作用，血糖控制更平穩，低血糖發生風險更低。