不同來源膳食蛋白質與慢性腎臟病發生及進展關系的研究進展

楊慧麗

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是指持續3個月以上的慢性腎臟結構和功能異常，是全球性慢性疾病。流行病學調查顯示，全球CKD患病率為8%～16%[1]，我國約為10.8%[2]，且隨著高血壓、糖尿病、肥胖等疾病發病率逐年上升，CKD患病率還將進一步升高[3]。由于早期臨床癥狀的隱匿性、疾病進展的不可逆性以及諸多并發癥，CKD已成為導致全球人口壽命縮短的重要原因之一[4]，造成了沉重的全球疾病負擔。因此，采取積極措施有效預防和延緩CKD進展意義重大。飲食管理在CKD治療中起著舉足輕重的作用，其核心是蛋白質的管理[5]。長期以來，植物蛋白(除大豆蛋白)被認為含有較多的非必需氨基酸，為低生物效價蛋白質。而動物蛋白含有多種必需氨基酸，吸收率高，為高生物效價蛋白質[6]。另外，CKD病人攝入過多植物蛋白會進一步導致氨基酸代謝紊亂、血氮潴留，加重腎臟損害[6]。因此，國內外指南均建議CKD病人在遵循低蛋白飲食時需攝入50%以上來自動物性食物的優質蛋白質[7-8]，以降低營養不良的發生風險和減輕腎臟損害。然而，最新研究表明植物蛋白可以降低CKD發病率、延緩腎功能進展，而動物蛋白增加CKD發病率、加速疾病進展。因此，現將不同來源膳食蛋白質的營養價值及對CKD發生及進展的相關研究及可能機制予以綜述，以期為CKD的預防及飲食管理提供新思路。

1 不同來源膳食蛋白質營養價值比較

膳食蛋白質的營養價值與其所含氨基酸的種類和含量、生物利用度和代謝利用效率有關[9]。目前使用生物價值、凈蛋白質利用率、蛋白質消化率校正氨基酸評分(PDCAAS)和可消化必需氨基酸評分這幾種方法來評估蛋白質質量[10]，其中PDCAAS是最常用的指標[11]。然而不管使用哪種評價指標，肉類、蛋類及乳制品等動物蛋白的質量均優于未加工谷物和豆類等植物蛋白的質量[12]。另外，動物蛋白的消化效率高于植物蛋白。因為植物蛋白含有抗營養因子，如植酸、蛋白酶抑制劑、血凝素等，以及較多的非淀粉多糖或纖維，阻礙酶與蛋白質反應，均使蛋白質消化效率降低[13-14]。綜上所述，動物蛋白的營養價值確實優于植物蛋白。

2 不同來源膳食蛋白質與CKD發生及進展的關系

由于動物蛋白必需氨基酸種類齊全，吸收利用率高，是優質蛋白質。因此，指南建議CKD病人在遵循低蛋白飲食時，需攝入50%以上的優質蛋白(主要是動物蛋白)[7-8]。然而近來較多研究表明攝入較多的動物蛋白，如紅肉、加工肉類等，可使CKD發生風險增加、腎功能進展加快。新加坡華人健康研究是一項納入63 257人，平均隨訪15.5年的大型前瞻性隊列研究，結果顯示，攝入紅肉量為最高四分位數的人群發生終末期腎臟病的風險比最低四分位數的人群高40%，且呈劑量依賴關系[15]。Mirmiran等[16]調查了4 881名伊朗成年人的膳食情況，隨訪3年后發現，攝入更多的紅肉和加工肉類會增加CKD發生風險，而攝入植物來源蛋白質(堅果、全谷物和豆類)或用其替代紅肉和加工肉類可以降低CKD發生風險。Lin等[17]對護士健康隊列的數據進行亞組分析，結果表明攝入更多的紅肉、加工肉類與發生微量白蛋白尿和估算腎小球濾過率(eGFR)快速下降直接相關。植物蛋白通常來源于全谷物、堅果和豆類等[18]，這些食物除了含有大量復雜糖類，即可溶性和不可溶性纖維外，還含有多種植物性生物活性物質，如酚類、維生素及不飽和脂肪酸等[19-20]。部分觀察性研究表明較高的植物蛋白攝入量與CKD發生風險降低相關。德黑蘭脂質葡萄糖研究調查了1 639名伊朗成年人的膳食情況，在調整混雜因素后，發現植物蛋白攝入量為最高三分位數人群發生CKD的風險是最低三分位人群的0.29倍[21]。Bernier-Jean等[22]對1 374名基線eGFR為65.6 mL/(min·1.73 m2)的老年女性進行為期10年的隨訪，發現在調整動物蛋白攝入量和能量后更高的植物蛋白攝入量與較慢的eGFR下降速率相關(P=0.03)，且來源于水果、蔬菜和堅果的植物蛋白每增加10 g，eGFR年下降量減少0.12 mL/(min·1.73 m2)。美國第3次全國健康及營養調查(NHANES Ⅲ)研究調查了14 866名參與者的膳食情況，發現在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的人群中，較高比例的植物蛋白攝入與較低的死亡率相關[23]。由此可見，攝入較多的植物蛋白與CKD發生風險降低及腎功能進展減慢相關。但植物蛋白的營養價值劣于動物蛋白，攝入較多的植物蛋白是否會增加CKD病人營養不良的發生風險，目前較少有研究關注。基于最新研究結果，2020年美國國家腎臟基金會腎臟病預后質量倡議(KDOQI)發布的最新版《慢性腎臟病營養臨床實踐指南》中已經不再強調蛋白質類型，但對推薦CKD病人攝入植物蛋白持保守態度[24]。《中國慢性腎臟病營養治療臨床實踐指南(2021版)》中建議，對于CKD3-5期的糖尿病病人應平衡飲食蛋白質結構，適量增加植物蛋白攝入比例(2C)[25]。

3 不同膳食來源蛋白質影響腎功能的可能機制

3.1 富含植物蛋白飲食更接近健康膳食模式 健康膳食模式通常富含非精制谷物、蔬菜、水果、堅果和橄欖油、適量禽類和魚類，如地中海飲食和終止高血壓飲食(DASH)等[26]。植物蛋白主要來源于全谷物、堅果、豆類蔬菜、水果等，而動物蛋白通常來源于紅肉、加工肉類、魚類和乳制品等。因此，富含植物蛋白的飲食更接近健康膳食模式。Bach等[27]的一項納入18項前瞻性隊列研究，涉及630 108名成年人的Meta分析表明，健康膳食模式與較低的CKD及蛋白尿發生風險相關。Van Westing等[28]對21個前瞻性隊列研究的系統綜述表明，堅持健康膳食模式的人患CKD的風險始終較低。

此外，蛋白質通常不是作為單獨的營養物質攝入，而是隨食物一起攝入。因此，植物蛋白對腎功能的積極影響可能是與其共同攝入的其他營養成分協同作用的結果。攝入植物蛋白時膳食纖維、不飽和脂肪酸等的攝入隨之增加，而攝入動物蛋白則伴隨著較多飽和脂肪酸攝入[29]。Mirmiran等[30]的研究表明，膳食纖維攝入量與CKD發生呈負相關，且膳食纖維攝入量每增加5 g/d，CKD發生風險降低11%。劉陽陽等[31]分析了膳食纖維對CKD3-4期病人腎功能、炎癥狀態、硫酸吲哚酚水平及心血管疾病風險的影響，結果表明，高膳食纖維攝入可以延緩eGFR下降，降低炎癥因子、硫酸吲哚酚水平，且與心血管疾病風險呈負相關。膳食纖維通過改善腸道菌群、減輕微炎癥狀態、減少尿毒癥毒素產生與蓄積等對腎功能產生積極影響[32-34]。而動物脂肪及飽和脂肪酸則可加重炎癥狀態[35]。Lin等[36]的研究表明，較高的動物脂肪攝入使發生微量白蛋白尿的風險增加[OR=1.72,95% CI(1.12，2.64)]。

3.2 干預CKD發生及進展的危險因素 植物蛋白對腎功能的積極影響還可能通過影響CKD發生及進展的危險因素，如糖尿病、高血壓等。中國糖尿病腎臟病防治指南(2021年版)指出，糖尿病腎臟病已經成為導致CKD和終末期腎臟病的主要原因[37],且已超過腎小球腎炎成為我國住院CKD病人的首位病因[38]。高血壓腎損害也是常見的終末期腎病病因，約占17%[39]。因此，采取有效措施早期預防、積極控制糖尿病和高血壓的發生發展對降低CKD發生風險、延緩疾病進展具有重要意義。較多研究表明，攝入較多植物蛋白有利于降低糖尿病、高血壓的發生風險。Fan等[40]的Meta分析表明，用植物蛋白替代動物蛋白，尤其是紅肉和加工肉類，可以降低糖尿病的發生風險。Mehrabani等[41]調查了9 660名伊朗成年人的膳食情況，調整混雜因素后發現植物蛋白攝入量為最高五分位數人群發生高血壓的風險降低了18%。另外，主導食物選擇的行為或相關社會因素也可能是植物蛋白對腎功能具有保護作用的原因之一。通常攝入較多植物蛋白的人往往具有更多的健康行為，如少吸煙、酗酒以及更多的體育活動等[42]，這些健康行為既對腎功能具有保護作用，也是高血壓、糖尿病的保護因素。

3.3 改善CKD病人微炎癥狀態 低強度、持續性慢性炎癥狀態是CKD的主要特點[43]。微炎癥狀態通過破壞腎小球足細胞，加重腎小球硬化，導致腎功能加速進展及增加死亡率[44-45]。Carrero等[29]指出，食用植物蛋白可減輕CKD病人的炎癥狀態。Aycart等[46]的Meta分析表明，在CKD不同階段的成年人中與食用動物蛋白者相比，食用植物蛋白者的炎癥標志物水平呈下降趨勢。蔣晶晶等[47]指出，水果、蔬菜、全谷物等食物富含抗炎因子，能夠有效降低腎臟損害，而紅肉、高脂乳制品等食物富含促炎因子，與腎功能下降或發生蛋白尿相關。可能的原因是，紅肉等富含動物蛋白的食物在代謝時產生的酸性物質可導致炎癥因子，如C-反應蛋白、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等水平升高[48-49]。另外，植物蛋白攝入增加，膳食凈酸負荷降低，這也使病人的炎癥狀態和氧化應激狀態減輕[50]。

3.4 減少內源性酸產生，減輕代謝性酸中毒 代謝性酸中毒是CKD最早和最常見的并發癥之一。隨著腎功能下降，非揮發性酸積聚使病人血清HCO3-水平升高，使腎功能進展加快和死亡風險增加[51-52]。非裔美國人腎病和高血壓研究表明，富含動物蛋白的飲食導致較高的內源性凈酸產生[53]。有研究表明較多的植物蛋白攝入使病人血清HCO3-水平升高，減輕代謝性酸中毒[54]。植物蛋白中谷氨酸的含量通常比動物蛋白豐富，谷氨酸是一種陰離子氨基酸，其代謝過程會消耗H+，從而減少體內酸積聚[55]。而動物蛋白中含有較多的含硫氨基酸，如蛋氨酸、同型半胱氨酸和半胱氨酸，其在體內氧化生成硫酸鹽，是不可代謝的陰離子，是構成每日酸負荷的主要因素[55]。因此，植物蛋白在代謝過程中消耗H+以減少酸的生成，而動物蛋白代謝后產生的酸類物質使膳食酸負荷增加，加重酸潴留。

3.5 植物蛋白磷利用率低 高磷血癥是CKD常見的并發癥之一，是病人發生心血管疾病、礦物質和骨代謝紊亂及死亡率增加的危險因素[56]。限制膳食磷攝入是治療高磷血癥的方法之一[56]。動物蛋白中的磷由有機磷酸鹽組成，生物利用度高，40%～60%可以被人體吸收，是生物磷的主要來源[57]。植物蛋白雖含有較多磷，但同時含有豐富的植酸，植酸與磷酸鹽結合后可降低腸道對磷的吸收。此外，人體缺乏消化植酸所必需的植酸酶，因此植物蛋白中磷的吸收率較低，通常為20%～40%[57]。Moe等[58]開展的一項小型交叉研究比較了素食飲食和肉食飲食對CKD病人血磷的影響。結果表明，1周素食飲食可使病人血清磷和成纖維細胞生長因子水平顯著降低。因此，攝入植物蛋白有助于減輕病人磷負荷，降低血磷水平，從而延緩疾病進展。

4 小結

攝入植物蛋白可以預防CKD發生并延緩腎功能進展，而攝入較多來源于紅肉和加工肉類的動物蛋白使CKD發生和進展的風險升高。提示對CKD病人的飲食管理，不僅要關注蛋白質攝入總量，還要關注蛋白質來源。但目前研究較少關注到增加植物蛋白攝入對CKD病人營養狀態及血清鉀的影響。因此，需要更多的高質量研究深入探究植物蛋白對CKD病人腎功能影響的可能機制及安全性。