系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓發病機制研究進展

史陽陽，徐杰，史薪煒，孫凱

(南京醫科大學第一附屬醫院急診科，南京 210000)

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累積全身多種器官的自身免疫性疾病，以多種自身抗體陽性為主要特征。SLE相關肺動脈高壓(SLE associated pulmonary arterial hypertension，SLE-PAH)是SLE少見的并發癥，是SLE患者繼感染、狼瘡腦病之后的第三大致死原因[1]。近年數據顯示，正常人群平均肺動脈壓為(14.0±3.3) mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并將平均肺動脈壓>20 mmHg高于正常上限(高于97.5百分位)作為判斷PAH的依據之一，但平均肺動脈壓異常升高并不足以定義肺血管疾病，因其可能由心排血量或肺動脈楔形壓的增加導致[2]。SLE-PAH患者多為青中年女性，以亞洲人群為主[3]，PAH可以發生在SLE的任何時期，SLE患者5年內SLE-PAH的累積發生率達1.8%，且并發PAH的SLE患者臨床結局較特發性PAH患者更差[4-5]。PAH病情早期，肺血管病變尚具有一定的可逆性，故建議對無PAH臨床癥狀的SLE患者行早期篩查，尤其是SLE病情活動的患者。針對PAH的靶向治療可緩解臨床癥狀，極大地改善患者預后，近年已經廣泛應用于臨床。SLE-PAH對免疫抑制劑具有反應性，在PAH特異性血管擴張劑治療中加入免疫抑制劑可能有助于提高SLE-PAH患者的治療效果。目前，SLE-PAH的病因尚不清楚，血管活性介質失調在PAH中的普遍性以及免疫失調和炎癥在SLE-PAH發展中的特異性逐漸成為多學科關注熱點，因此需要更好地了解其病理生理學機制。現對SLE-PAH發病機制的研究進展予以綜述。

1 炎癥機制

炎癥和免疫功能異常在PAH肺血管重構中發揮積極作用。炎癥及免疫失調與肺血管壁各成分相互作用，引起肺血管結構和功能的改變。充分認識PAH形成過程中炎癥及免疫失調的主要作用、炎癥機制及其治療靶點，以利于開發新的更具體的PAH治療方案。

1.1自身免疫

1.1.1抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，aPL) aPL與血栓形成、動脈硬化、血管狹窄有關，且上述病理變化均可在SLE-PAH形成及發展中發揮重要作用。研究表明，50%以上的SLE患者可以檢測到aPL[6]。aPL家族由一組異質性自身抗體組成，可與內皮細胞、單核細胞等細胞膜表面的磷脂結合蛋白(β2-糖蛋白Ⅰ)相互作用[7]，通過p38促分裂原活化的蛋白激酶的磷酸化和核因子κB 的激活促進內皮細胞活化，引起促炎細胞因子[白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α、血管細胞黏附因子-1、細胞間黏附因子和E-選擇素等]釋放，導致內皮細胞功能障礙，從而引起血管病變，血管狹窄，導致肺血管阻力升高[8]。內皮細胞活化產生的IL-1、IL-6等炎癥因子可作為趨化因子誘導樹突狀細胞、肥大細胞、B細胞和T細胞募集，浸潤中小型肺動脈，導致血管收縮、血管重構，同時炎癥又加重內皮細胞功能障礙，引起SLE-PAH的形成，并促進病情進展[9]。另外一項關于SLE-PAH的隊列研究表明，頸動脈壁彈性減弱和動脈硬化在SLE患者中更為普遍，尤其是合并PAH的患者，并證實了動脈硬化和aPL是SLE-PAH的重要預測因子，表明aPL相關動脈硬化可能參與了SLE-PAH的發病[10]，這與動脈硬化，尤其是肺動脈硬化引起的肺血管彈性減弱、肺血管阻力增加相關。

1.1.2抗內皮細胞抗體(anti-endothelial cell antibody，AECA) AECA在健康人群以及SLE、硬皮病等結締組織病患者中均有發現，但合并PAH患者的AECA水平顯著升高[11]。AECA在SLE-PAH形成中的作用可能與免疫介導的肺血管炎相關[12]。AECA可促進內皮細胞凋亡和(或)激活內皮細胞。AECA通過結合內皮表面的熱激蛋白60或與aPL發生交叉反應等誘導內皮細胞凋亡，引起內皮細胞增殖，促進SLE-PAH的形成[13-14]。Lee等[15]對貝赫切特綜合征的研究表明，AECA可通過促分裂原活化的蛋白激酶級聯反應激活內皮細胞，形成促炎內皮細胞表型，誘發炎癥反應參與PAH的形成。另外，血漿AECA也可以刺激內皮細胞產生內皮素，與SLE中血管損傷有關，在PAH進展中通過血管收縮、肺血管重構導致SLE-PAH[10]。

1.1.3抗核糖核蛋白抗體 抗核糖核蛋白抗體陽性是SLE-PAH的獨立危險因素[16]。在SLE患者中，抗核糖核蛋白抗體的存在與雷諾現象、PAH等臨床表現相關，這些均與微循環障礙密切相關。研究發現，抗核糖核蛋白抗體陽性SLE患者的甲襞毛細血管密度降低，無血管區及分支毛細血管增多，這些微循環異常提示患者體內正在發生血管病變，這對系統性血管病變和內臟器官受累具有一定的預測性[17]，表明抗核糖核蛋白抗體可能與SLE-PAH中叢狀血管的形成等非炎癥性血管重構有關[11]。叢狀病變是PAH的典型組織學特征，主要見于嚴重或進展性PAH，抗核糖核蛋白抗體在其形成中的具體機制尚需進一步研究。

1.1.4其他 補體級聯反應是形成先天性免疫的一個關鍵因素，與多種肺部和血管疾病有關。Quismorio等[18]既往研究發現，SLE-PAH患者的不同大小肺動脈的內膜和中膜中有大量免疫球蛋白G和補體C1q以及少量免疫球蛋白M和C3的沉積，這些免疫復合物的沉積可能與纖維蛋白樣血管炎形成有關。免疫復合物和補體激活在PAH中具有重要作用。在人類組織和動物模型中，病變血管周圍存在經典和替代途徑的補體激活[19]。而缺乏補體級聯反應所需多種成分的小鼠可免受缺氧誘導的血管周圍炎癥的影響。值得注意的是，免疫球蛋白，尤其是免疫球蛋白G在補體激活中至關重要，其激活補體后通過下游的促炎性粒細胞-單核細胞集落刺激因子促進PAH的發展。此外，補體C3和C4作為PAH的生物標志物，補體C3缺乏可部分保護小鼠免受慢性缺氧性PAH的影響，并抑制免疫反應[20]。

1.2免疫失調 肺組織病變血管周圍有許多巨噬細胞、單核細胞、T細胞、樹突狀細胞等免疫細胞的聚集，提示免疫機制在PAH中的重要作用[21]。調節性T細胞功能異常與PAH易感性密切相關，調節性T細胞的主要作用是抑制自身抗體產生，維持免疫穩態，促進組織再生和減少血管損傷，故調節性T細胞缺陷個體易發生自身免疫性損傷[22]。Huertas等[23]研究發現，不同類型PAH患者外周血調節性T細胞水平和功能均受損，而結締組織病相關 PAH患者調節性T細胞的功能顯著下調。在SLE-PAH中，調節性T細胞功能異常將導致自身免疫性B細胞和T細胞的活化以及自身抗體的產生增加；在調節性T細胞缺乏的情況下，肥大細胞作為抗原呈遞細胞可分泌IL-4、IL-33，共同促進B細胞及自身抗體的產生并參與SLE-PAH的形成[24]。且功能異常的調節性T細胞可能無法抑制炎癥反應、控制中性粒細胞浸潤和保護內皮屏障功能，從而促進PAH的發生和進展。

1.3炎癥因子 巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibition factor，MIF)是由巨噬細胞、T細胞、內皮細胞、平滑肌細胞和樹突狀細胞等釋放的促炎性細胞因子。在多種炎癥性疾病中發揮作用，如類風濕關節炎[25]、系統硬化癥及其相關PAH[26]、膿毒癥[27]等。MIF可促進成纖維細胞、內皮細胞及平滑肌細胞增殖，并可能參與全身血管重構。缺氧可引起MIF釋放，釋放的MIF會促進缺氧性肺血管的收縮，Zhang等[28]證實，MIF可通過促進肺動脈平滑肌細胞的增殖增強肺動脈血管的收縮，引起缺氧性PAH形成。Huang等[29]發現，與活動性相同而不合并PAH的SLE患者相比，SLE-PAH患者血清MIF水平顯著升高，且MIF水平與肺動脈收縮壓呈正相關。應用MIF拮抗劑或敲除MIF基因可以降低缺氧誘導的PAH小鼠的右心室收縮壓及肺動脈厚度、減輕右心室肥大，上述效應與抑制肺動脈平滑肌細胞增殖、遷移和纖維化有關，表明MIF在SLE-PAH形成中發揮了一定作用。此外，SLE-PAH患者體內血清炎癥因子增多，且血清炎癥因子(如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18和腫瘤壞死因子-α以及趨化因子CC、趨化因子配體2)與疾病嚴重程度及患者生存率相關。在PAH整個病程中，炎癥因子既可以損傷內皮細胞，導致血管活性物質分泌紊亂，也可以促進平滑肌細胞遷移、增殖，纖維細胞肌化，加重病情[21]。

2 內皮細胞功能障礙

2.1內皮素-1 內皮細胞功能障礙在SLE-PAH中發揮重要作用，可表現為血管活性介質生成障礙。內皮素-1是血管內皮細胞產生的最重要的血管活性介質，也是最有效的血管收縮劑和平滑肌細胞有絲分裂原。SLE-PAH患者的內皮素-1水平明顯升高，且內皮素-1水平越高，患者預后越差。內皮素-1與平滑肌細胞表面的內皮素A型受體、內皮素B型受體結合，促進血管收縮，引起平滑肌細胞增殖、遷移等[30]。內皮素-1與內皮細胞表面內皮素B型受體結合，通過增加一氧化氮及前列環素[即前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)]的釋放產生血管舒張和抗增殖作用[31]。在PAH的進展過程中，內皮細胞表面內皮素B型受體減少，而平滑肌細胞表面的內皮素A型受體、內皮素B型受體增多，由于內皮素受體在細胞表面分布密度的差異，最終產生血管收縮作用，導致肺血管重構和PAH[32]。

2.2一氧化氮與PGI2內皮細胞功能障礙的另一表現為一氧化氮和PGI2表達異常[33]。在SLE-PAH中，具有擴血管作用的一氧化氮和PGI2表達下降。在內皮細胞中，一氧化氮合酶催化L-精氨酸產生L-瓜氨酸和一氧化氮，隨后一氧化氮擴散至血管平滑肌細胞，通過環鳥苷酸依賴的級聯反應引起平滑肌舒張和血管擴張，同時一氧化氮還可以抑制平滑肌細胞增殖[29]。在PAH中，一氧化氮合酶生成減少、一氧化氮合成受損，從而促進肺血管收縮和平滑肌細胞的增殖[30]。PGI2是一種強效的血管擴張劑，在內皮細胞內產生后通過結合前列腺素受體作用于平滑肌細胞，提高環腺苷酸的水平，產生平滑肌舒張、血管擴張效應；同時PGI2也具有抑制平滑肌增殖、抗炎、抗血小板聚集的作用。PAH中PGI2合成酶減少，引起PGI2水平下降，且PGI2合成酶減少可作為嚴重PAH患者內皮功能障礙的一種標志[30]。

2.3內皮細胞特異性分子-1(endothelial cell-specific molecule-1，ESM-1) ESM-1被認為是一種新的內皮細胞功能障礙標志物，于1996年由Lassalle等[34]首次從人臍靜脈內皮細胞互補DNA文庫中克隆出來，并發現ESM-1主要由肺內皮細胞合成。隨后，Béchard等[35]發現，ESM-1是一種硫酸軟骨素蛋白聚糖，屬于蛋白聚糖家族，被稱為Endocan。近年研究發現，在糖尿病、心血管疾病等引起的內皮細胞功能障礙中存在ESM-1分泌異常[36]。另有研究發現，SLE患者的血清ESM-1水平明顯高于健康人群[37]。實驗發現，通過野百合堿誘導形成的結締組織病相關 PAH大鼠肺組織中ESM-1、腫瘤壞死因子-α水平顯著升高，肺動脈重構明顯，而敲除ESM-1基因可以使腫瘤壞死因子-α表達減少，降低肺動脈重構，證實了ESM-1在結締組織病相關PAH形成中的作用[38]。

3 其他因素

雷諾現象是SLE患者常見的癥狀。雷諾現象是一種由微血管系統紊亂引起的細小動脈痙攣性現象，是全身血管疾病的皮膚表現，也會引起肺動脈血管痙攣[39]。Kamel等[40]報道，SLE-PAH中的雷諾現象發生率為62.5%，SLE中的雷諾現象與PAH之間存在顯著相關性，是SLE-PAH的危險因素之一，提示肺動脈血管痙攣可能也是SLE-PAH發病機制的一部分。肺小動脈產生類似于皮膚血管反復痙攣、收縮的現象，導致肺血管阻力增加，肺組織缺氧損傷，肺血管結構性改變，從而發生PAH[41]。

另外，SLE患者還會因其他并發癥的產生誘發不同類型的肺高壓，如繼發間質性肺炎引起低氧性肺血管收縮和肺血管重構，血管阻力增加；產生呼吸困難、缺氧等癥狀，誘發肺部疾病所致的肺高壓；SLE累及心臟瓣膜，合并心肌病變、心功能不全引起左心疾病所致的肺高壓；繼發抗磷脂綜合征的患者因抗磷脂抗體陽性，導致血栓前狀態，加上SLE患者的高凝狀態易引起靜脈栓塞性病變，誘發慢性血栓栓塞性肺高壓。與SLE-PAH相比，上述病變屬于非動脈原因誘發的肺高壓，在SLE-PAH診斷、治療時應注意鑒別與區分。

4 小 結

SLE-PAH是導致結締組織病相關PAH患者死亡的主要原因。SLE-PAH發病機制涉及多方面因素，可引起肺動脈內膜增生、中膜肥厚、血管叢狀病變及纖維蛋白樣血管炎等病理變化，使SLE-PAH病情更加復雜，并加快病程進展。炎癥和免疫異常在驅動PAH發展中具有重要作用，目前SLE-PAH的治療目標是“雙重達標”，即PAH的臨床達標和SLE病情緩解，以最大限度地改善患者預后，提高患者生活質量[42]。對SLE-PAH發病機制的深入研究有助于疾病的早期識別、早期干預，改善疾病預后。