慢性阻塞性肺疾病合并腎功能不全的關系研究

曾環峰，孫 杰

（1.廣東醫科大學第一臨床醫學院呼吸內科學，廣東 湛江 524000；2.廣東醫科大學附屬醫院呼吸內科，廣東 湛江 524000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種緩慢進展的疾病，不完全可逆的氣流阻塞為其主要特征。預估到2030 年，全球每年約有超過450 萬人死于COPD 及其相關疾病。我國40 歲以上人群COPD患病率為13.7%，有將近1 億COPD 患者[1]，居我國疾病死亡原因的第3 位，其疾病負擔已居我國疾病的第2 位[2]，成為重要的衛生公共問題。COPD 不僅能表現出肺部病變，還可以表現出各種肺外效應和合并癥，顯著增加了患者的經濟負擔。據文獻報道，多數的COPD 患者至少具有1 個相關合并癥[3]，而腎功能不全是容易被忽視的合并癥之一，其發病隱匿，癥狀缺乏特異性。該類患者中除因高血壓、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、其他心臟病變導致的心腎綜合征等常見致腎功能損傷的疾病，部分單純COPD患者同樣存在腎功能受損情況。目前對于COPD 患者腎損害方面的研究結果有限比較，尚不清楚COPD 與腎功能不全相關程度。因此，早期發現COPD 患者腎損害情況較難，尤其是對于血清肌酐水平正常但估算腎小球濾過率（eGFR）降低的患者更為困難。本文就COPD 患者合并腎功能不全的流行病學特征、危險因素、生物學標志物，以及可能機制的研究進展進行綜述。

1 流行病學特征

近年來，COPD 合并腎功能不全已備受關注。Mapel DW 等[4]通過對2284 例COPD 患者的研究發現，COPD 患者中慢性腎功能衰竭的發生率（2.89%）是對照組（0.79%）的3 倍以上。COPD 患者的急性腎功能衰竭發病率（1.40%） 也明顯高于對照組（0.59%），其中有27.1%的COPD 患者腎臟生物學標志物水平高于正常上限的2 倍，這種差異可能是由于暴露于潛在的腎毒性藥物所致。Navaneethan SD等[5]的研究中發現COPD 患者和非COPD 患者的隱匿性CRF 發生率分別為20.8%和10.0%，均高于Mapel DW 等[4]的研究結果，但低于Incalzi RA 等[6]報道的43%。Terzano C 等[7]在對288 例意大利COPD患者7 年的隨訪中發現，慢性腎功能衰竭CRF（26.3%）是COPD 患者中第2 常見的合并癥，僅次于高血壓（64.2%），但高于糖尿病（25.3%）和心臟病（22.1%）。而Gjerde B 等[8]的研究中發現，來自挪威的COPD 患者腎功能衰竭發生率要低得多，為6.9%；非COPD 患者的發生率為0.8%。在性別差異方面，女性COPD 患者的CRF 患病率為9.6%，男性COPD 患者為5.1%。Nicolini A 等[9]的研究顯示，不同性別COPD 患者慢性腎衰竭的發病率有所不同，其中女性為1.5%，男性為2.6%。這些研究結果的差異可能是由于納入標準不同以及潛在的地區差異等多種原因造成的，許多研究報告COPD 患者隱匿性CRF 仍然不一致，但明確的是COPD 患者腎功能衰竭發生率較高。

目前僅有少數研究分析了COPD 于腎功能衰竭之間的聯系。有報道顯示[10]，急性腎功能不全是因COPD 急性加重而入院的男性老年人院內死亡率（IHM）的重要預測因素。此外，COPD 加重后前6 個月內，患有急性腎損傷（AKI）和COPD 惡化的患者其調整后的死亡率是無AKI 患者的1.80 倍。因此，腎功能可能影響COPD 患者的死亡率。雖然AKI 會增加死亡率，但穩定和加重期的COPD 患者中AKI入院的發生率，以及COPD 加重時并發AKI 對死亡率的影響尚不清楚。而關于慢性腎臟病（CKD）對COPD 患者長期生存影響的證據也比較有限，一項來自德國的研究顯示，CKD 獨立于其他心血管合并癥與死亡率增加相關[11]。Sorino C 等[12]研究了3371例接受血管手術的患者的臨床資料，結果顯示中度和重度COPD 與CKD 患者的死亡率增加相關，而這種聯系在與中度COPD 患者中最強。

2 危險因素

COPD 與腎功能不全存在許多共同的危險因素，這些危險因素可能對相關靶器官產生損傷，導致了疾病的進展。COPD 急性加重期（AECOPD）患者發生AKI 的獨立危險因素為高齡、冠心病、貧血、癌癥、慢性腎病、高碳酸性腦病、急性呼吸衰竭和機械通氣。多變量分析表明，與無AKI 的患者相比，1、2或3 期AKI 患者的住院死亡風險分別增加1.9 倍、2.1 倍或6.0 倍，AKI 的發病率逐步上升[13]。其次，機械通氣是AECOPD 患者的一種重要治療手段，也是發生AKI 的獨立危險因素[14]。有研究顯示[15]，COPDⅢ級患者發生腎臟損傷的風險較COPDⅠ級患者升高2.31 倍，Ⅳ級患者較COPDⅠ級患者升高3.93倍。病情控制不佳除與炎癥水平相關外，還可能與重度COPD 易合并感染有一定聯系，反復感染以及抗感染治療過程中的藥物使用不當，均可能增加腎損害的風險。Incalzi RA 等[6]對365 例65 歲以上穩定期COPD 患者使用MDRD 公式估算eGFR，結果顯示隱匿性腎衰竭的患病率為20.8%。女性、老年、合并糖尿病、低血漿白蛋白、合并骨骼肌肉疾病患者更易患隱性腎衰竭，這些危險因素均與去脂體重降低有關[16]。

3 腎損害生物標志

在目前臨床實踐中，早期篩查COPD 合并腎功能損害的手段仍較欠缺，一些傳統的檢測項目如尿素氮（BUN）及肌酐（Scr）指標體系的檢測因其非特異性、不敏感的原因，只有當腎功能損害顯著時才有可能出現異常，并不能同步和真實地反映出腎臟損害[17]。既往有研究根據Cr 水平和微量白蛋白尿來評估CKD，但近年來有研究認為血清半胱氨酸濃度（Cys）升高可能反映早期腎損害[18]，其作為檢測早期腎損害的內在標志而受到關注。該方法的優點是Cys 水平不受肌肉質量的影響。因此，推薦基于Cys估算的腎小球濾過率（eGFR-Cys）而不是基于Cr 估算的腎小球濾過率（eGFR-Cr）作為反映低肌肉質量患者早期腎功能下降的指標，其認為eGFR-Cys 優于eGFRCr 且其很少受年齡、肌肉等因素的影響，在輕度腎功能受損時就能產生變化[19]。

有研究表明[20]，血小板/淋巴細胞比值（PLR）與反映COPD 病情嚴重程度的CAT 評分、mMRC 評分呈正相關，且PLR 水平越高，患者肺功能越差，IL-8、IL-6、CRP 等炎性因子水平越高。PLR 包含并整合了血小板與淋巴細胞的所有信息，能綜合地反映機體血小板激活，凝血系統及免疫炎性的狀態[21]。PLR 水平增高可作為評估此類患者預后的參考指標之一，這可能與COPD 的炎癥效應相關[22]。此外，Navaneethan SD 等[5]關注到了血栓前狀態、炎癥和CRF 之間可能存在的聯系，該研究發現具有血小板反應蛋白1 型基序成員13（ADAMTS-13）具有炎癥調節作用。血栓前狀態和全身炎癥狀態可能有助于解釋COPD 中隱匿性CRF 的高發生率，血漿ADAMTS-13 水平可能是一個強有力的預測因子。

4 潛在機制

目前，連接COPD 和腎損害的機制問題尚未完全闡明，系統性炎癥可能是COPD 合并癥機制的基礎。COPD 與氣道和肺實質的慢性炎癥有關[23]。肺中的結構細胞和炎癥細胞會釋放多種炎癥介質，包括脂質、自由基、細胞因子、趨化因子和生長因子。這些介質會導致全身性炎癥，從而增加COPD 患者患心血管疾病、糖尿病和肺炎的風險[23]。Amdur RL 等[24]研究了炎癥生物標志物與CKD 進展的關系，發現CKD 患者中血漿纖維蛋白原和TNF-α 水平升高以及血清白蛋白降低與腎功能減退相關。因此，全身炎癥可能是由肺部炎癥溢出到循環中引起的，這可能會導致CKD 的發生和進展。此外，COPD 患者的高碳酸血癥和低氧血癥可能與腎功能不全有關。研究發現[25]，COPD 患者急性發作期出現的高碳酸血癥和低氧血癥可加重患者的腎血管阻力，導致有效腎臟血流減少及肌酐清除率下降，進一步引起腎臟損害，降低腎小球濾過率，這表明高碳酸血癥和低氧血癥在CKD 中起到了重要作用。其次，長期接觸腎毒性藥物會增加患CKD 的風險。Mapel DW 等[26]發現COPD 患者使用心血管藥物、抗生素和鎮痛藥的處方藥數量明顯高于年齡匹配和性別匹配的對照組。在另一項研究中，COPD 患者的CKD 患病率是對照組的3 倍，并且使用的腎毒性藥物約多30%[27]。此外，Oelsner EC 等[28]發現白蛋白尿與COPD 患者肺功能下降相關，其增加了COPD 相關的住院率及死亡率，這表明系統性微血管損傷可能有助于COPD患者發生CKD，與Gaddam S 等[29]的研究結論一致。

5 總結

COPD 已不僅是肺部疾病，而是一種全身性疾病。對于合并腎功能不全的患者需要進行早期識別和干預，進一步認識、完善相關疾病的診療就顯得越發重要。未來研究更需進一步探索COPD 患者發生腎功能不全的病理生理機制，以更好地運用于改善COPD 的治療，降低COPD 患者腎功能不全的發生率，進而降低死亡率。