利伐沙班在惡性腫瘤中對缺血性腦卒中治療的研究

李 婛 凌國源 黃燕蘭 李美琴

廣西醫科大學附屬腫瘤醫院，廣西南寧 530021

隨著惡性腫瘤治療的多樣化及有效化，越來越多的腫瘤患者提高了生活質量及延長了生存周期，因此腫瘤相關的并發癥越來越受到關注，目前腫瘤患者并發腦卒中較普通人群更高。非中樞神經系統腫瘤合并腦卒中的發病機制、臨床特征以及治療尚不明確，本研究旨在總結利伐沙班對非中樞神經系統惡性腫瘤合并缺血性腦卒中治療，希望通過此研究可為腫瘤患者防治腦卒中提供一定依據。

1 非神經系統腫瘤并發缺血性腦卒中的發生率

一項研究中抽取了腫瘤并發腦梗死約34 138病例，其中前列腺并發缺血性腦卒中約為21%，乳腺癌并發缺血性腦卒中為19%，胃腸道腫瘤并發缺血性腦卒中為16%以及結直腸癌并發缺血性腦卒中大約為13%[1]。另外有對156例腫瘤合并腦梗死患者的研究，其研究結果是結腸癌占14.1%、肺癌占16%、胃癌占21.2%[2]。可見腫瘤并發缺血性腦卒中患者較為常見的類型是肺癌、前列腺癌、乳腺癌和消化道腫瘤。同時研究也表明腦梗死在惡性腫瘤患者中的發病率是普通人群的2.5倍[3]。Zller等[4]通過收集了長達22年的820 491例惡性腫瘤患者病例，認為惡性腫瘤是腦梗死的危險因素之一，并且在確診惡性腫瘤后的6個月內發生缺血性腦卒中風險最高。丹麥的一項研究[5]也有類似結論，該研究收集了113 732例缺血性腦卒中患者，出院后并進行隨訪，平均時間為2.4年，發現腦梗死合并惡性腫瘤的發病率明顯高于相同情況下未合并腫瘤人群。研究同時表明，惡性腫瘤后1年內發生缺血性腦卒中的風險最高。

2 腦梗死的分型

1993年提出TOAST分型將缺血性腦卒中分為5類[6]，第一類為大動脈粥樣硬化性腦梗死，第二類為心源性栓塞，第三類為小動脈閉塞性梗死，第四類為其他原因所致的腦梗死，第五類為不明原因的腦梗死。

2.1 大動脈粥樣硬化性腦梗死

大動脈的脂質內膜含有吞噬細胞可吞噬大量脂質，形成泡沫細胞，大量的泡沫細胞積聚從而引發血管壁粥樣硬化，導致血管壁脆性增加、血管狹窄或閉塞以及一些潰瘍斑塊形成，最終引發大動脈粥樣硬化性腦梗死。中國卒中學會曾做過流行病學調查，發現我國最為常見的腦梗死類型是大動脈粥樣硬化性腦梗死，其特點為病情危重、預后較差、復發率很高等特點[7]。

2.2 心源性栓塞

心臟中有血栓，特定情況下脫落后，血栓隨著血液循環進入大腦中的血管，從而導致腦部血管栓塞。可通過經胸心臟彩超或者經食管心臟彩超明確[8]。

2.3 小動脈閉塞性梗死

在長期高血壓等因素的作用下，小穿支動脈閉塞，從而引起深部的腦組織細胞缺血、壞死，多表現為腔隙性腦梗死，常見的梗死部位包括腦干、丘腦、內囊、半卵圓中心等，在CT或者核磁共振上可見單發或者多個直徑＜ 1.5 cm的病灶。常見的臨床癥狀包括純運動障礙、純感覺障礙、構音不良-手笨拙綜合征、共濟失調性輕偏癱等。

2.4 其他原因所致的腦梗死

非上述原因導致的腦梗死，可能有血管畸形、血管炎、動脈夾層、動脈瘤、肌纖維發育不良、煙霧病、腫瘤等所致腦梗死。其中腫瘤相關性腦卒中逐漸被人們所認識。

3 發生機制

目前惡性腫瘤患者的缺血性腦卒中較非惡性腫瘤患者高的發病機制尚不清楚，目前認為與以下幾點有關。

3.1 惡性腫瘤激活凝血系統的機制

受損的內皮細胞易與腫瘤細胞相結合，從而激活體內細胞系統；癌癥促凝血劑（CP）以及釋放組織因子（TF）由此生產細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）和白細胞介素（IL），而活化的細胞因子和由這些細胞產生的微粒（MP）可共同激活體內凝血系統[9]。

3.2 抗凝作用降低的機制

①惡性腫瘤破壞血管內皮細胞，導致凝血酶Ⅲ的缺乏從而使調節蛋白等拮抗凝血酶或凝血因子等物質減少，導致抗凝作用減弱；②腫瘤細胞可誘導單核巨噬細胞分泌氧自由基下調組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、IL-1、TNF等，并且調節蛋白表達減少，從而導致蛋白C系統抗凝減少，并且可以使內皮細胞表達增加；③凝血因子被激活后，抗凝物質被大量消耗。

3.3 纖溶系統被抑制的機制

①腫瘤細胞分泌的纖溶酶原激活物抑制劑-1可以抑制組織型纖溶酶原激活物和尿激酶型纖溶酶原激活物的活性，降低纖溶功能。②血管內皮細胞被損傷后能夠釋放出大量的組織型纖溶酶原，從而使纖溶功能降低[10]。

3.4 抗腫瘤藥物導致血栓形成的可能機制

隨著臨床研究的多樣化，臨床對惡性腫瘤的治療方法越來越多，藥物也比以前有了較大進步，但目前在許多腫瘤治療的藥物仍會引起全身不良反應。目前認為以下因素可能導致血栓：①腫瘤細胞可釋放促凝物質和炎癥細胞因子；②抗腫瘤藥物導致血管內皮損傷，從而啟動凝血機制；③抗腫瘤藥物導致血小板活化和聚集；④抗腫瘤藥物降低特定的抗凝物質，如蛋白S、蛋白C的水平，可增加Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制物[11]。

3.5 凝血系統被激化

支持治療藥物活化凝血系統，如粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素等[12]可以使凝血系統活化，從而促進血栓形成。

3.6 放射治療

放射治療是頭頸部惡性腫瘤，如鼻咽癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、腮腺癌等常見治療方法，雖然目前放療的精確度已得到較大提高，但是在放射治療過程中仍有可能損傷病灶周圍的血管，受損傷的血管可激活相應的炎癥反應及促進凝血，導致血栓形成[13]。一項研究表明[14]肺癌術后的放射治療可增加缺血性腦卒中的風險。

4 利伐沙班在腫瘤患者中的應用

Martin等[15]對655例腫瘤活動期的患者進行研究，發現利伐沙班能夠顯著降低腫瘤相關VTE的發生率，但增加患者大出血風險。有學者[16]對比了利伐沙班和達肝素在腫瘤相關VTE的患者中的治療效果和安全性，結果顯示利伐沙班可以顯著降低患者VTE復發率。我國也有類似的研究，對99例惡性腫瘤并發VTE患者的研究中發現，利伐沙班在中國人群中可顯著降低患者VTE及安全性較高[17]。但實驗樣本量較少，需要多中心、大規模、多數據的臨床試驗進一步證實。現利伐沙班已被批準用于：關節或者膝關節置換手術的成年患者，治療后仍反復短暫性腦缺血（TIA）發作，成年非瓣膜性房顫患者以預防VTE形成；用于治療成年患者的深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）。然而在惡性腫瘤相關性血栓預防方面，利伐沙班缺少足夠的研究數據支持[18]。

5 對于腫瘤患者合并急性缺血性腦卒中或TIA治療的思考

5.1 抗凝藥物與抗血小板藥物的選擇

目前大多數研究[19]仍以缺血性腦卒中或TIA的常規治療為主，其中包括抗血小板聚集、危險因素的控制，如降血糖、降血壓、降脂、穩定斑塊和神經保護等治療。超早期缺血性腦卒中的研究中，排除溶栓禁忌證的前提下，符合溶栓適應證的缺血性腦卒中的患者，靜脈溶栓并不會增加患者出血性并發癥的風險；同時這類患者經過靜脈溶栓治療后臨床癥狀可以得到顯著改善[20]。因此超早期溶栓對缺血性腦卒中是受益的。但是抗血小板聚集還是抗凝對于腫瘤患者腦梗死二級預防哪個更受益，目前沒有太多數據支持。有研究表明[21]，腫瘤并發缺血性腦卒中的患者首選抗凝治療，并需要控制原發腫瘤的進展，能夠提高腫瘤患者合并DVT的生存率，但是卻認為抗血小板治療是無效的。推薦低分子肝素用于癌癥相關性的血栓（靜脈血栓）初始和長期的治療；如果患者對使用低分子肝素有禁忌，可使用維生素K拮抗劑作為替代方案；華法林由于療效較低、復發率偏高，不推薦首選使用。但目前尚無針對惡性腫瘤患者的大樣本研究，因此新型口服抗凝劑是否可以應用在腫瘤合并腦梗死的預防及治療中需要進一步研究。

5.2 利伐沙班的藥理機制及聯合用藥

利伐沙班是Xa因子的直接抑制劑，是口服制劑，它能抑制游離的Xa因子及其參與影響形成的凝血酶Ⅲ。有臨床研究證實[22]它能有效地預防髖關節置換術后、膝關節術后以及某些制動患者的DVT并能降低非瓣膜病房顫患者的缺血性腦卒中和肺栓塞的發生率。因為Xa因子為內源性及外源性補充凝血作用途徑的共同發展通路，利伐沙班的作用是直接抑制內源性及外源性凝血，從而導致凝血酶催化劑血栓素的產生，從而起到抗凝作用，但其并不抑制血栓素，所以不會影響到血小板的功能。因此在抗凝后無需檢測凝血時間，并且出血的風險降低。利伐沙班口服后的血藥濃度峰值一般會出現在用藥后2～4 h，半衰期為5～9 h。因此在臨床中的使用，可以是1次/d，或者2次/d。研究發現細胞色素P450 3A4同工酶抑制劑聯合P-糖蛋白使用可以增加利伐沙班（凝血酶原時間延長）的暴露和藥代動力學。利伐沙班有2/3在肝臟中代謝，1/3以原型可以通過腎臟進行排泄，并且重復服藥不會產生藥物蓄積。 對健康志愿者的研究表明[23]，利伐沙班與阿司匹林之間無配伍禁忌，是可以聯合使用的。利伐沙班不會影響到阿司匹林對血小板聚集率和出血時間的作用，阿司匹林也不會改變利伐沙班對Xa因子活性的抑制作用。COMPASS研究是迄今為止利伐沙班樣本量最大的隨機臨床研究，納入279 395例冠狀動脈疾病（CAD）或外周動脈疾病（PAD）患者，2.5 mg 2次/d+阿司匹林100 mg/d可有效降低心肌梗死、腦卒中及心血管死亡風險[24]。因此腫瘤患者合并腦梗死可否以小劑量的利伐沙班聯用阿司匹林來治療及預防？也是我們下一步研究的方向。同時利伐沙班與地高辛無相互作用，也不會影響 QT間期，因此兩藥聯合是安全的，強心的同時也可以抗凝，同時ROCKET-AF試驗發現利伐沙班治療組使房顫引起的卒中及系統性栓塞的相對危險下降12%[25]。

6 總結

目前腫瘤患者合并缺血性腦卒治療中，尚無統一治療方法，也無相關指南或者共識參考，目前大多數是按照非腫瘤腦卒中患者的治療原則治療，但因為腫瘤患者體內高凝等特征，腦卒中的再發和致殘率、病死率較高，抗凝有出血風險，國內外均未見腫瘤患者長期使用抗凝藥物的安全性報告。本研究旨在過了溶栓時間窗，無取栓指征的腫瘤合并缺血性腦卒中患者使用新型抗凝藥物利伐沙班的有效性和安全性做研究，為以后腫瘤患者合并缺血性腦卒中的治療提供一定幫助。