經導管主動脈瓣置換術后抗栓治療進展

張木馨 李麗英 阮海燕，3 何森

(1.四川大學華西醫院心血管內科，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫院龍泉醫院心血管內科，四川 成都 610100；3.成都市雙流區中醫醫院心血管內科，四川 成都 610200)

經導管主動脈瓣置換術(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)又稱經導管主動脈瓣植入術，是指將組裝完備的人工生物主動脈瓣經導管植入到病變主動脈瓣處，在功能上完成主動脈瓣的置換[1]。TAVR近年來成為了主動脈瓣狹窄患者治療的重要方案，其治療效果與外科主動脈瓣置換術(surgical aortic valve replacement，SAVR)相似，但創傷較小，近年來應用越來越廣泛，從主要應用于嚴重主動脈瓣狹窄的高危患者、老年患者，現已將應用范圍逐步擴大到中低風險患者、年輕患者[2]。與其他經導管手術相似，TAVR器械的植入存在不可避免的潛在血栓風險[3-4]；為避免血栓形成，口服抗栓藥物則可能導致出血風險增加[5-6]。

與經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)不同，作為一個相對新的手術方式，TAVR術后血栓及出血風險評估尚缺乏明確的循證醫學證據；由于患者群體、疾病類型、植入器械類型、血栓形成及出血機制等都存在固有差異，將PCI術后抗栓治療證據推廣到TAVR領域是不恰當的。同樣，TAVR與傳統的SAVR也存在不同。Chakravarty等[7]研究提示：TAVR后的抗凝與不良結局之間無獨立關聯，而SAVR后的抗凝與卒中顯著減少相關。2021年歐洲心臟病學會(ESC)和歐洲心胸外科協會(EACTS)心臟瓣膜病管理指南推薦：外科手術植入生物瓣膜后，對于有其他抗凝指征的患者，應考慮長期使用口服抗凝藥物(oral anticoagulant，OAC)；對于無抗凝指征的患者，在主動脈生物瓣膜植入術后的3個月內，應考慮使用低劑量阿司匹林(75～100 mg/d)或使用維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)[8]。鑒于此，筆者團隊針對TAVR術后抗栓治療做綜述分析。

1 TAVR術后缺血及出血事件

TAVR患者血栓和缺血事件主要包括腦卒中、心肌梗死(myocardial infarction，MI)，可在TAVR術后早期或長期隨訪過程中發生，從而影響患者的預后，是抗栓治療決策的重要影響因素；此外，TAVR患者也存在出血傾向，包括圍手術期出血及長期抗栓治療相關的出血。目前數據顯示TAVR術后發生血栓形成及出血比預期更常見。

腦卒中是TAVR的常見的缺血并發癥。胸外科醫師協會-美國心臟病協會導管瓣膜治療注冊研究(STS-ACC TVT Registry)[9]2011～2019年共入選登記了276 316例接受TAVR的患者數據，結果提示：術后30 d腦卒中發生率2.3%。PARTNER 3試驗[2，10]隨訪2年后的結果顯示：腦卒中發生率在TAVR組與SAVR組之間無顯著差異(2.4% vs 3.6%，P=0.280)，但TAVR組瓣膜血栓形成的發生率顯著高于SAVR組(2.6% vs 0.7%，P=0.020)。此外，Mentias等[11]納入142 845例患者研究TAVR術后MI等急性冠脈綜合征的整體發生情況，結果顯示6 741例(4.7%)患者在出院中位時間297 d后因急性冠脈綜合征入院。對比TAVR及SAVR，TAVR術后180 d內急性MI發生率稍高于SAVR術后(1.59% vs 0.72%，P<0.001)[12]，但也有研究[13]顯示MI發生率在TAVR組和SAVR組之間無顯著差異：平均隨訪72周(RR=1.28，95%CI0.52～3.17，P=0.59)，平均隨訪104周(RR=2.43，95%CI0.48～12.29，P=0.28)。總的來說，MI發生率較低，且絕大多數合并冠狀動脈疾病的患者在TAVR前病情穩定，TAVR后的MI風險主要由于技術原因以及因同時存在冠狀動脈疾病行PCI所致。

TAVR術后也易發生出血事件，STS-ACC TVT Registry研究[9]提示TAVR術后整體出血事件發生率為1.2%～2.3%。大多數出血發生在前30 d內，即早期出血，多為穿刺部位出血，主要與穿刺位置、導管通路大小等因素有關[14-15]；而晚期出血則可能與合并癥以及抗栓藥物等相關[5]，如ARTE研究[16]提示使用雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy，DAPT)的患者在重大或危及生命的出血事件發生率方面明顯高于單藥抗血小板治療(single antiplatelet therapy，SAPT)(10.8% vs 3.6%，P=0.038)。對于晚期出血的類型，有研究[5]提示胃腸道出血并發癥(40.8%)系最常見的晚期出血類型，此外還包括神經系統并發癥(15.5%)和創傷性跌倒(7.8%)。

2 TAVR術后抗栓治療方案

2.1 無抗凝藥物適應證的TAVR患者

針對無OAC指征的TAVR術后患者，考慮使用SAPT或DAPT或OAC治療方案。根據POPular RCT試驗A隊列[17]通過在一項隨機對照試驗中，將TAVR術后且無長期抗凝適應證的患者按1:1比例分為亞組，分別接受阿司匹林單用或阿司匹林+氯吡格雷治療3個月，結果提示與DAPT相比，SAPT可顯著降低出血風險0.57(95%CI0.42～0.77，P=0.001)，同時未增加患者的心血管原因死亡、缺血性卒中或MI風險(SAPT vs DAPT：9.7% vs 9.9%)。TAVR后SAPT(SAT-TAVI)研究[18]表明，TAVR手術可在不使用DAPT的情況下進行，且不會增加心血管疾病發病率和全因死亡率。ARTE研究[16]將TAVR術后行DAPT與SAPT的患者進行隨機對照試驗，提示SAPT降低了死亡事件風險及出血風險，但不增加MI或腦卒中的風險，SAPT相對DAPT來說，傾向于減少TAVR術后主要不良事件的發生。此外，TAVR后利伐沙班的對照試驗，即伽利略(GALILEO)研究[19]通過每日10 mg的利伐沙班以提供一定的抗凝水平，用于評估在無明確抗凝指征的患者TAVR術后，利伐沙班為基礎的抗凝治療與抗血小板為基礎的治療的有效性和安全性；結果發現，與抗血小板為基礎的治療策略相比，利伐沙班為基礎的治療策略在血栓栓塞并發癥、出血風險及死亡率等方面更高。目前還有試驗結果尚未公布的ADAPT-TAVR試驗[20]，它比較了依度沙班和DAPT策略的有效性和安全性，評估了兩種治療方案在TAVR術后預防小葉血栓形成和腦栓塞方面的潛在作用。上述臨床試驗表明，對于普通TAVR且無抗凝指征的患者，SAPT方案或優于DAPT及OAC方案[21]。

此外，上述無OAC指征的TAVR術后患者，某些在TAVR術前短期內或TAVR手術同期進行了PCI治療，依據《2017ESC/EACTS指南：冠心病雙聯抗血小板治療》及2021年ESC及歐洲經皮心血管介入學會共識文件[22-23]：慢性冠脈綜合征及急性冠脈綜合征的患者，在植入冠狀動脈支架后建議分別予6個月、12個月DAPT，但多數TAVR術后患者存在高出血風險，建議分別縮短至1～3個月、3～6個月DAPT。

2.2 有抗凝適應證的TAVR患者

針對有抗凝適應證的TAVR術后患者，可考慮單用OAC或SAPT+OAC或DAPT+OAC等治療方案；但因DAPT+OAC出血風險過高，一般情況下不推薦三聯治療方案。JACC:CardiovascularInterventions發表的一項觀察性研究[24]發現，在有抗凝適應證的TAVR術后患者中，相比VKA+SAPT聯合用藥組，單用VKA可顯著降低患者的總出血風險，且單用VKA組并未明顯增加全因死亡、心血管死亡及缺血性卒中風險。此外，POPular RCT試驗B隊列[25]提示：相比新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulant，NOAC)聯合氯吡格雷組，單用NOAC組人群的出血風險降低37%，且未增加心血管死亡、腦卒中等風險(13.4% vs 17.3%)。

然而，2021年5月發表的亞特蘭蒂斯(ATLANTIS)研究[26]評估了以阿哌沙班為基礎的治療策略與其他標準治療策略(如VKA、SAPT及DAPT等)相比在降低TAVR術后血栓栓塞和出血并發癥風險方面的優越性；研究表明：在TAVR術后患者中，阿哌沙班盡管可降低瓣膜血栓的風險，但其同時增加了出血等死亡風險，并未取得顯著的心血管事件獲益，其療效并未優于華法林或抗血小板組。此外，ENVISAGE-TAVI AF研究[27]對TAVR術后的持續性心房顫動和新發心房顫動患者使用NOAC或VKA的療效差異進行了研究，評估了依度沙班與VKA對臨床凈不良事件的影響，包括綜合全因死亡、MI、缺血性卒中、全身血栓栓塞、瓣膜血栓和大出血。結果提示在TAVR術后的心房顫動患者中，依度沙班的主要療效結局不劣于VKA，但是，主要由于依度沙班組胃腸道出血較多，依度沙班在大出血率方面未能通過非劣效性檢驗，試驗尚在進行中，結果即將揭曉[28]。

綜上所述，對于有抗凝適應證的TAVR術后患者，單用OAC為目前首選治療方案，但不同的OAC其治療效果及安全性方面還需進一步開展隨機對照臨床研究來評估。

2.3 TAVR術后瓣膜血栓形成

TAVR術后低密度小葉增厚(hypoattenuated leaflet thickening，HALT)和小葉運動減少使得亞臨床小葉血栓形成較為常見。2015年Makkar等[29]第一次報道了TAVR術后DAPT下的亞臨床小葉血栓形成，表現為計算機斷層掃描下的HALT和小葉運動減少，最終可能形成增加跨瓣壓力階差的狀態。PARTNER 3研究[10]證實，TAVR術后30 d HALT發生率為10%，術后1年其發生率增加到24%。

有研究[29]證實，使用華法林抗凝而非抗血小板藥治療，有效地預防和治療了小葉血栓形成。但關于HALT是否增加血栓栓塞發生風險，目前尚存爭議；此外，TAVR術后是否需常規行計算機斷層掃描以識別HALT，也有待更多研究以證實。

3 TAVR術后抗栓治療方案的共識推薦

隨著近年來TAVR術后抗栓臨床試驗結果的揭曉，目前國內外專家共識的推薦如下。

《經導管主動脈瓣置換術中國專家共識(2020更新版)》[1]認為：總體上，應權衡患者血栓風險和出血風險制定個體化方案。一般情況下，予以DAPT 3～6個月后(通常為阿司匹林100 mg，1次/d，聯合氯吡格雷75 mg，1次/d)，終身SAPT(通常為阿司匹林100 mg，1次/d)；對于發現有瓣膜血栓者，以及部分合并其他抗凝適應證的患者，予單純抗凝治療。

2021年ESC及歐洲經皮心血管介入學會共識文件[23]推薦：(1)嚴格評估出血風險；(2)當無OAC適應證時，使用小劑量阿司匹林；(3)當有OAC適應證時，選擇VKA或NOAC；(4)冠脈支架植入術后出血風險高時，對于慢性冠脈綜合征患者，DAPT應縮短至1～3個月；對于急性冠脈綜合征患者，DAPT縮短至3～6個月；(5)OAC患者植入冠脈支架，推薦OAC聯合氯吡格雷，出血風險高時，慢性冠脈綜合征患者氯吡格雷縮短至1～3個月，急性冠脈綜合征患者氯吡格雷縮短至3～6個月，只有在有高血栓風險的患者中，OAC+氯吡格雷聯合極短時間的阿司匹林(三聯治療，療程從PCI術后到1個月不等)；(6)TAVR術前3個月內有植入冠脈支架時，尚不清楚是否應在TAVR圍手術期繼續進行抗栓治療，但專家建議在PCI術后3個月內繼續進行，故TAVR圍手術期應考慮繼續使用DAPT或OAC+氯吡格雷。

綜上所述，對有明確抗凝適應證的患者，單用OAC為首選治療方案；而對于無明確抗凝適應證的患者，出于安全性及治療效果的考慮，SAPT更優于DAPT；對于合并疾病多、病情復雜的患者，制定TAVR術后最佳抗栓治療方案較為復雜，需結合患者血栓栓塞風險及出血風險來評估個體化抗栓策略。TAVR術后最佳抗栓治療策略的更新，需依據今后更多的隨機對照試驗結果。