高同型半胱氨酸血癥與結締組織病合并心血管疾病

晏唯 張藝文 聶瓊 吳鏡

(1.西南交通大學醫學院，四川 成都 610031；2.西南交通大學附屬醫院 成都市第三人民醫院老年科，四川 成都 610031)

結締組織病(connective tissue disease，CTD)是一組與免疫反應相關的人體多器官多系統結締組織的炎癥性疾病，主要包括系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、貝赫切特綜合征(Behcet syndrome，BS)、系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)和干燥綜合征等。CTD具有相似的臨床特征，如多器官、系統受累(即皮膚、關節、肌肉、心、腎、造血系統和中樞神經等可同時受累)。其中，心血管疾病的高患病率、發病率及死亡率是CTD的一大特點。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種非必需的含硫氨基酸，主要來源于膳食中的必需氨基酸蛋氨酸。因為其化學性質與半胱氨酸相似，故稱Hcy。在人體中，約有1/2的Hcy和甲基四氫葉酸在亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)的作用下轉化為蛋氨酸和四氫葉酸[1]。在Hcy的代謝過程中，葉酸、維生素B12和維生素B6起著關鍵作用。當任何因素影響Hcy的代謝過程或參與該循環的關鍵輔助因子缺乏時，都會導致血清Hcy水平升高。人體內血漿Hcy的正常范圍為5～15 μmol/L，當Hcy>15 μmol/L，就會發展成高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)。已知HHcy是心腦血管疾病的獨立危險因素，其水平與心腦血管事件的風險呈正相關。而CTD常并發多種心血管疾病，且近年來很多的研究表明，患有SLE和RA等CTD的患者普遍存在Hcy水平升高的現象，因此有必要探討HHcy和CTD并發心血管疾病的關系。現就HHcy和CTD并發心血管疾病的關系做一綜述。

1 HHcy與CTD

近年來，在越來越多的研究中發現多種CTD患者Hcy水平升高。Sam等[2]進行了一項系統評價探究2 919例SLE患者和3 120例健康對照組之間的血清/血漿Hcy水平。結果發現SLE患者的Hcy水平顯著高于健康對照組(P<0.001)。亞組分析顯示：不同地區、不同人種、不同年齡段、不同疾病活動指數評分、不同病程以及不同體重指數的SLE患者Hcy水平均顯著高于健康對照組。Zhang等[1]也發現SSc患者血清及血漿的Hcy水平高于健康對照組。此外，Sekiguchi等[3]也觀察到在DM患者中存在Hcy水平顯著升高的現象。

推斷CTD中Hcy水平升高的原因可能是：(1)MTHFR是Hcy代謝過程中的關鍵酶，它的活性和其基因型有關。在多種CTD中MTHFR基因677位突變率顯著高于正常人，有資料證實MTHFR基因677位C→T的突變會導致其活性明顯降低[4]，從而不能有效地將葉酸轉變為亞甲基四氫葉酸，影響Hcy再甲基化生成甲硫氨酸，導致Hcy累積過多。(2)多種因素共同作用導致血清葉酸和維生素B12水平低下，它們的缺少會導致Hcy代謝的障礙，從而導致血漿Hcy水平升高。例如，部分CTD患者會服用免疫抑制劑甲氨蝶呤，甲氨蝶呤是二氫葉酸酶抑制劑，可阻斷外來葉酸轉變為四氫葉酸，導致葉酸缺乏[5]。此外，慢性風濕病患者由于自身免疫機制和營養不良也會導致體內維生素B12以及葉酸缺乏。(3)當CTD損害累及腎臟時，會導致Hcy排泄障礙，從而導致血漿Hcy水平的升高。

2 HHcy和心血管疾病

心血管疾病是嚴重危害人類健康的常見病，有高患病率、高致殘率和高死亡率的特點，并且隨著老齡化的趨勢，心血管疾病患者越來越多，已成為影響中老年人群身心健康和生活質量的重大疾病。研究發現HHcy在心血管疾病患者群中普遍存在，同時影響多種心血管疾病的發生發展，包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、心房顫動(atrial fibrillation，Af)、冠心病(coronary heart disease，CHD)以及心力衰竭(heart failure，HF)等。通過流行病學發現，血漿Hcy水平持續升高是發生AMI的一個危險因素；而對于Af，有研究[6]指出HHcy參與Af的發生、發展、預后及復發，盡管目前關于Hcy影響Af的確切發病機制尚不清楚，但已有的研究[7]認為Hcy可能通過參與氧化應激和炎癥反應，誘導心房肌細胞離子通道電重構和心房結構重構等參與Af的發生發展；在CHD的研究中，Hcy水平是CHD的危險因素，Hcy與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關關系，例如，Liu等[8]對148例CHD患者和120例對照組進行回歸分析，發現Hcy是CHD的獨立危險因素；而在對HF的很多研究[9]中，發現HF患者血漿Hcy水平隨著心臟功能受損的嚴重程度逐漸增加，在一項對108例HF患者的隨訪研究[10]中發現，HHcy患者的3年生存率為37%，而正常Hcy患者的3年生存率為73%，這也提示HHcy可能和HF患者的預后有關。

HHcy的致病機制可能是：(1)損傷血管內皮細胞，刺激血管平滑肌細胞增殖，加快動脈粥樣硬化進展；(2)氧化修飾低密度脂蛋白，降低高密度脂蛋白水平，誘發血脂代謝異常；(3)促進血小板活化聚集，增強凝血功能，導致血栓形成；(4)干擾DNA甲基化過程，異常調控基因表達；(5)促進炎性細胞因子表達，參與一系列炎癥反應；(6)直接損害心肌細胞的功能和存活[7]。其中內皮功能損傷可能是Hcy導致心血管疾病發生發展的關鍵[11]。

3 HHcy與CTD并發心血管疾病

越來越多人認識到心血管疾病是SLE、RA等CTD患者死亡的主要原因。通過臨床觀察發現CTD患者并發心腦血管疾病的風險極高，其中以動脈粥樣硬化類疾病為主。已知HHcy在SLE、RA等CTD中普遍存在，且HHcy可能導致其心血管疾病患病率和死亡率增高[12-13]。Tsai等[12]在一項研究中提出SLE患者心血管疾病發生風險較高，HHcy可能是導致這一現象的原因之一；此外，Sonawane等[13]也在研究中表明RA患者并發心血管疾病死亡率較高，與血漿Hcy水平升高有關。下面將探討HHcy和多種CTD并發心血管疾病的關系。

3.1 HHcy與SLE并發心血管疾病

SLE患者的死亡率呈雙峰型，其中第二個高峰主要是動脈粥樣硬化引起的[14]。目前，流行病學研究[15]已確定SLE患者并發動脈粥樣硬化與HHcy有關，HHcy是SLE患者并發心血管疾病的一個獨立危險因素。HHcy主要通過增強血管內皮細胞氧化應激、增加血管壁膠原合成、刺激平滑肌細胞增殖以及促進血小板的活化聚集等導致動脈粥樣硬化加速和血栓形成，同時也有研究[16]通過小鼠實驗發現HHcy能誘導B細胞增殖，血漿免疫球蛋白G水平升高，免疫細胞的過度激活從而加速動脈粥樣硬化病變的形成。此外，Roman等[17]還發現SLE患者動脈粥樣硬化進展隨Hcy水平升高而增加，且Hcy水平與動脈粥樣硬化進展獨立相關。

3.2 HHcy與RA并發心血管疾病

RA不僅會影響患者的關節功能，最終導致關節破壞、關節功能受損和身體殘疾，還會減少患者的預期壽命5～10年，造成這種不良預后的一個重要原因是動脈粥樣硬化加速和心血管并發癥[18]。大量的研究表明，HHcy是造成RA患者加速性動脈粥樣硬化的一個重要影響因素。例如，有研究[19]提到RA患者血漿Hcy水平和頸動脈粥樣硬化密切相關，隨著頸動脈粥樣硬化斑塊的發展，Hcy水平也逐漸升高；同時Landewé[20]等的回顧性隊列研究結果顯示甲氨蝶呤可能促進已有動脈粥樣硬化的RA患者的動脈硬化進展，也進一步說明RA患者并發心血管疾病可能與HHcy有關。目前有研究[21]表明Hcy能增強自由基的合成，從而導致血管內皮損傷，并且增加血管收縮性血栓烷的合成。此外，Hcy通過誘導單核細胞增殖加劇炎癥[18]，還能通過增加黏附分子的表達來加速動脈粥樣硬化，在Hofmann等[22]研究的小鼠實驗中就發現，Hcy升高時，小鼠體內血管細胞黏附分子-1和組織因子的表達升高，對小鼠進行維生素B6、維生素B12和葉酸補充后，Hcy水平降低，同時血管細胞黏附分子-1和組織因子的表達也受到抑制。

3.3 HHcy與其他CTD并發心血管疾病

4 小結

綜上所述，已知多種CTD中普遍存在HHcy，葉酸和維生素B12的缺乏與MTHFR基因的677位突變等多種原因共同作用導致了HHcy的產生，并且HHcy與CTD患者并發心血管疾病尤其是動脈粥樣硬化密切相關，HHcy可能導致CTD患者并發心血管疾病的發生率和死亡率增加，但目前還不清楚HHcy在CTD并發心血管疾病中的影響及具體機制，未來將進行進一步的探索，為CTD并發心血管疾病的防治提供相應的證據。