合成擴(kuò)散加權(quán)成像評估腦膠質(zhì)瘤分級的應(yīng)用研究

呂瑞瑞，黨佩，葛鑫，李敏，黃雪瑩，王明磊，楊旭宏，雍鵬，王曉東*

腦膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的原發(fā)腫瘤，2021年新版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類保留了2016版關(guān)于腦膠質(zhì)瘤分級，將腦膠質(zhì)瘤分為低級別膠質(zhì)瘤（low-grade glioms, LGG）和高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioms,HGG）兩類[1]。不同級別膠質(zhì)瘤治療手段及預(yù)后有較大差異，因此術(shù)前膠質(zhì)瘤分級具有重要臨床意義[2-3]。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）通過無創(chuàng)檢查反映腦腫瘤在微觀環(huán)境中水分子的擴(kuò)散性[4]，已廣泛應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤分級研究[5]，但常規(guī)DWI單次掃描只能獲得單個b值（通常b=1000 s/mm2）DWI 圖像。膠質(zhì)瘤異質(zhì)性高，單純利用常規(guī)DWI 單個b 值成像已不能滿足其影像表現(xiàn)多樣化的分級研究，因而以往多項研究采用常規(guī)DWI聯(lián)合其他技術(shù)（如動脈自旋標(biāo)記、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像等）進(jìn)行分級研究[6-7]。合成DWI（synthetic DWI, sDWI）與常規(guī)DWI不同的是，在不增加掃描時間的同時通過一次掃描獲得多個b 值的DWI 圖像[8]。目前，大多研究集中于高b 值和標(biāo)準(zhǔn)b 值對分級的效能比較，尚未發(fā)現(xiàn)sDWI技術(shù)用于腦膠質(zhì)瘤分級研究的報道，最近有研究報道了sDWI在乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌和胰腺癌等方面的臨床應(yīng)用價值[8-11]。本研究通過一組經(jīng)病理證實為膠質(zhì)瘤的完整的sDWI 資料，分析探討其在膠質(zhì)瘤分級中的應(yīng)用價值，以期發(fā)現(xiàn)一種更高效的膠質(zhì)瘤術(shù)前分級的方法。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本回顧性研究經(jīng)過寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：KYLL-2021-466），免除受試者知情同意。本研究收集自2020年7月至2021年10 月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院連續(xù)納入診斷為腦膠質(zhì)瘤的患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）檢查前未接受過穿刺、手術(shù)或任何相關(guān)治療的原發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者；（2）術(shù)前一周內(nèi)接受完整的常規(guī)MRI [包括基于復(fù)合靈敏度編碼的DWI（multiplexed sensitivity-encoding DWI,MUSE-DWI）]檢查者；（3）經(jīng)術(shù)后病理證實者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床或病理資料不完善者；（2）圖像因偽影等原因不能勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI）者。

1.2 儀器與方法

采用美國GE Signa Architect 3.0 T MRI 系統(tǒng)和48通道擴(kuò)容神經(jīng)線圈。患者取仰臥位，行常規(guī)MRI（包括T1WI、T2WI、T2 FLAIR和MUSE-DWI等序列）及MRI增強(qiáng)掃描，增強(qiáng)掃描采用專用高壓注射器，肘靜脈團(tuán)注對比劑釓雙胺（GE 藥業(yè)，美國），劑量為0.2 mL/kg，速率為3.0 mL/s。所示序列及具體掃描參數(shù)如下：T2WI序列，TR 4611 ms，TE 103.1 ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，層 數(shù)20，層 厚5 mm，層 間 隔1 mm；T1WI 序 列，TR 2461.6 ms，TE 111 ms；T2 FLAIR 序列，TR 8500 m，TE 90.1 ms；T1WI增強(qiáng)序列，TR 2531 ms，TE 36.9 ms；MUSE-DWI 序列，TR 3921 ms，TE 78.1 ms，擴(kuò)散敏感系數(shù)（b）值取0和1000 s/mm2。

1.3 圖像分析及參數(shù)測量

采用GE Signa Architect 3.0 T MRI系統(tǒng)對sDWI數(shù)據(jù)進(jìn)行測量和分析。由2名分別在神經(jīng)影像診斷方面具有3年及5年診斷經(jīng)驗的住院醫(yī)師及主治醫(yī)師分析圖像，且對患者病理結(jié)果、臨床資料和其他影像學(xué)檢查結(jié)果不知情。分析步驟：（1）選擇MUSE-DWI序列，進(jìn)入主機(jī)系統(tǒng)sDWI 界面，由已掃描的MUSE-DWI 序列（b值為0 和1000 s/mm2）通過后續(xù)計算合成b 值范圍為0～2500 s/mm2的DWI 圖像即sDWI；（2）結(jié)合T2 FLAIR及增強(qiáng)T1WI（T1WI+C）圖像避開病灶出血、壞死、囊變區(qū)，選取相對容易識別的DWI高信號區(qū)域畫取ROI測量病灶的信號強(qiáng)度（ROI 范圍為0.3～0.5 cm2）；（3）根據(jù)以上原則選擇特定b 值三處不同ROI 測量病灶的信號強(qiáng)度（圖1），取其平均值。2 周后2 名觀察者再次用同樣的方法對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)測量。

圖1 感興趣區(qū)（ROI）示意圖。1A：T2 FLAIR；1B、1D：DWI；1C：T1WI+C。圖1A～1B 為低級別膠質(zhì)瘤，參考T2 FLAIR 腫瘤實質(zhì)高信號區(qū)域（箭）勾畫ROI；圖1C～1D 為高級別膠質(zhì)瘤，T1WI+C 左側(cè)頂葉異常強(qiáng)化，參考T1WI+C 腫瘤實質(zhì)強(qiáng)化部分（箭）勾畫ROI，避開囊變、壞死區(qū)域。注：ROI：感興趣區(qū)；FLAIR：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)；DWI：擴(kuò)散加權(quán)成像；T1WI+C：增強(qiáng)T1WI。Fig.1 Schematic diagram of ROI.1A:T2 FLAIR;1B,1D:DWI;1C:T1WI+C.1A-1B are low-grade glioma,with no enhancement in enhanced scanning,the ROI is delineated by referring to the hyperintense area (arrow) of T2 FLAIR tumor parenchyma; 1C-1D are high-grade glioma, with abnormal enhancement in the left parietal lobe in enhanced scanning, the ROI is delineated by referring to the enhancement part (arrow) of T1WI+C tumor parenchyma, avoiding the cystic and necrotic area.Note:ROI:region of interest;FLAIR:fluid attenuated inversion recovery;DWI:diffusion weighted imaging.

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0（Version 26.0, Chicago, IL）和MedCalc 20.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient, ICC）評價兩名醫(yī)師參數(shù)測量的一致性，ICC＞0.75 為一致性良好，0.65～0.75 為一致性一般，ICC＜0.65 為一致性差。符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布者采用Mann-WhitneyU檢驗比較兩組間信號強(qiáng)度差異，結(jié)果以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，將P＜0.05 的變量納入二元Logisitic 回歸分析中篩選鑒別高低級別膠質(zhì)瘤的獨(dú)立變量。最后采用MedCalc 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計算受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線下面積（area under the curve, AUC），確定膠質(zhì)瘤分級的最佳臨界值、敏感度和特異度，評估sDWI 不同b 值對應(yīng)信號強(qiáng)度值對高低級別膠質(zhì)瘤的診斷效能。結(jié)果均以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

最終納入72例具有完整病理結(jié)果的膠質(zhì)瘤患者病例，男39 例，女33 例，年齡15～78（43±15）歲，其中低級別膠質(zhì)瘤30 例（男14 例，女性16 例），高級別膠質(zhì)瘤42例（男性25例，女性17例）。

2.2 sDWI鑒別高低級別膠質(zhì)瘤診斷效能

sDWI不同b值高低級別膠質(zhì)瘤信號強(qiáng)度比較顯示：b 值分別為500、800、1000、1200、1500、1800、2000、2200、2500 s/mm2時對應(yīng)的信號強(qiáng)度在高低級別膠質(zhì)瘤組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（表1）。二元Logisitic回歸分析顯示b=2500 s/mm2的DWI 圖像對應(yīng)的信號強(qiáng)度是預(yù)測高低級別膠質(zhì)瘤的獨(dú)立變量。ROC曲線分析顯示b值為2500 s/mm2時診斷準(zhǔn)確率最高，AUC為0.935，相應(yīng)的敏感度為98%、特異度為87%。其余b 值為2200、2000、1800、1500、1200、1000、800、500 s/mm2時AUC分別為0.929、0.925、0.919、0.915、0.909、0.905、0.859、0.757（表2）。sDWI 圖像隨著b值升高，病灶與周圍組織對比度越高，清晰顯示瘤體周圍囊變、壞死（圖2）。

圖2 高低級別膠質(zhì)瘤合成擴(kuò)散加權(quán)成像（sDWI）表現(xiàn)。2A：女，58歲，低級別膠質(zhì)瘤（WHO 2級），增強(qiáng)T1WI（T1WI+C）顯示左側(cè)顳葉異常信號灶，病灶中心局部強(qiáng)化，sDWI 不同b 值DWI 圖像（默認(rèn)窗值）顯示：b 值越高，瘤體顯示越清楚，圖像質(zhì)量并未隨著b 值升高而降低。2B：男，51 歲，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO 4 級），T1WI+C 顯示右側(cè)頂葉環(huán)狀強(qiáng)化灶，sDWI不同b 值DWI圖像（默認(rèn)窗值）顯示：低b 值（b＜1500 s/mm2）時瘤體與周圍壞死、囊變區(qū)分界不清，較高b 值時病變組織與周圍組織之間的對比度越大，病變顯示更顯著。Fig. 2 The synthetic DWI (sDWI) imaging of low and high grade gliomas. 2A: Female, 58 years old, low-grade glioma (WHO grade 2)，enhancement showed abnormal signal focus in the left temporal lobe and local enhancement in the center of the lesion. DWI images with different b values of sDWI (default window value)showed that when the b value was higher,the more clearly the tumor was displayed,the image quality did not decrease with the increase of b value.2B:Male,51 years old, high-grade glioma (WHO grade 4), enhancement showed annular enhancement focus of the right parietal lobe. DWI images with different b values of sDWI (default window value) showed that the tumor and surrounding necrosis and cystic demarcation were not clearly defined at low b value (b＜1500 s/mm2).When b value was higher,the greater the contrast between the lesion tissue and the surrounding tissue,the more significant the lesion.

表2 合成DWI（sDWI）不同b值高低級別膠質(zhì)瘤診斷效能Tab.2 Diagnostic efficacy of synthetic DWI with different b values for high and low grade gliomas

3 討論

本研究利用sDWI技術(shù)，比較不同b值DWI圖像信號強(qiáng)度對鑒別高低級別膠質(zhì)瘤的價值，結(jié)果顯示：b值為500、800、1000、1200、1500、1800、2000、2200、2500 s/mm2時差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），且在同一b 值下，高級別組的DWI 信號強(qiáng)度高于低級別組。logistic回歸分析顯示b 值為2500 s/mm2是鑒別膠質(zhì)瘤分級的獨(dú)立顯著預(yù)測因子，其AUC 為0.935，sDWI 對評估膠質(zhì)瘤分級具有潛在的臨床應(yīng)用價值，以高b 值DWI圖像鑒別效能顯著，可為膠質(zhì)瘤術(shù)前分級提供影像學(xué)依據(jù)。

3.1 sDWI技術(shù)原理

DWI 通過無創(chuàng)檢查反映腦腫瘤內(nèi)細(xì)微結(jié)構(gòu)，對細(xì)胞密度、大小、細(xì)胞膜通透性和細(xì)胞外空間扭曲度敏感[12]，使腦腫瘤的診斷從以往的形態(tài)學(xué)上升到微觀的、形態(tài)與微觀并重的研究[4]。sDWI技術(shù)是一種從低b值DWI圖像獲得高b值圖像的方法，從至少兩個不同的低b值獲得的DWI圖像中計算出高b值(或任何b值)圖像，避免了直接使用高b值進(jìn)行測量的缺點，如低信噪比和圖像失真，還可以使用公式：S（b）=S（0）e-b×ADC在逐體素的基礎(chǔ)上計算組織的表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）。使用sDWI進(jìn)行疾病檢測的主要依據(jù)是使病變組織和背景之間的圖像對比度最大化，對病變顯示更加顯著，其主要取決于固有組織擴(kuò)散率、T2弛豫時間以及b值大小的選擇[13]。

3.2 sDWI技術(shù)優(yōu)勢

本研究與既往研究不同的是，Al-Agha 等[14]通過分別掃描兩個特定b值（1000和3000 s/mm2）評估膠質(zhì)瘤分級，而我們利用sDWI技術(shù)在不增加掃描時間的同時通過一次掃描獲得0～2500 s/mm2范圍內(nèi)的任意b值來評估腦膠質(zhì)瘤分級，克服了傳統(tǒng)DWI 掃描多個b 值增加掃描時間這一缺點，同時在后處理過程中，保證每個b 值對應(yīng)的ROI 位置和大小基本一致，很大程度減少了測量誤差。其次，sDWI 技術(shù)在不增加采集時間的情況下提高了病變可見性，對病變顯示更加顯著的同時避免了高b 值下DWI 圖像的缺點，即渦流失真[9]。

3.3 sDWI不同b 值信號強(qiáng)度對高低級別膠質(zhì)瘤的診斷效能

Al-Agha 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，高低級別膠質(zhì)瘤在高b值（b=3000 s/mm2）時ADC 值差異更明顯。也有文獻(xiàn)顯示，高b 值（b=4000 s/mm2）對膠質(zhì)瘤的分級診斷效能高于標(biāo)準(zhǔn)b值（b=1000 s/mm2）[15]。這與本研究結(jié)果具有一致性，在sDWI b 值范圍為0～2500 s/mm2時，隨著b 值升高，膠質(zhì)瘤分級的診斷效能越高，在b=2500 s/mm2時高低級別膠質(zhì)瘤信號強(qiáng)度差異最顯著。可能與高b 值更能反映膠質(zhì)瘤水分子流動有關(guān)，低b 值DWI 圖像信號主要反映高流動自由水，而高b 值DWI自由水信號大部分被衰減，圖像信號主要反映低流動結(jié)合水[16-17]。既往研究表明，b值＞1000 s/mm2時，腫瘤組織中的DWI信號衰減慢于正常組織，而水腫中的DWI信號在b值較低時迅速衰減，表明細(xì)胞外水在低b值時可以自由擴(kuò)散[12]。b值越小，越容易受到灌注效應(yīng)的影響，b值較大時，則會造成組織信噪比和病灶對比噪聲比逐漸減低，圖像質(zhì)量降低[18]，因此不能選擇較大或較小的b值，而本研究中的b值為2500 s/mm2時，高低級別膠質(zhì)瘤信號強(qiáng)度差異最顯著，表明sDWI b值范圍為0～2500 s/mm2，b值為2500 s/mm2時能夠更好地反映腫瘤組織內(nèi)水分子運(yùn)動情況。DWI 作為游離水?dāng)U散測量的生物標(biāo)志物[19-20]，隨著腫瘤分級越高，細(xì)胞密度越大，且癌性間質(zhì)成分增多，水分子自由擴(kuò)散運(yùn)動空間減小、運(yùn)動度降低，導(dǎo)致DWI 信號強(qiáng)度升高[21]，這與本研究結(jié)果一致，即同一b 值下高級別膠質(zhì)瘤組DWI信號強(qiáng)度均明顯高于低級別膠質(zhì)瘤組。

3.4 sDWI高b值成像的優(yōu)勢

在本研究中，我們利用sDWI 獲取的不同b 值圖像評估腦膠質(zhì)瘤分級的效能，并與多個b 值的DWI 圖像比較，評估sDWI不同b值的DWI圖像對腦膠質(zhì)瘤分級的效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)b=2500 s/mm2時診斷效能最高。以往多項研究[22]顯示高b值DWI在評估膠質(zhì)瘤分級中具有較高的敏感性和特異性，但膠質(zhì)瘤DWI 的高b 值選擇仍未達(dá)成共識，主要由于病變的最佳b值取決于圖像對比度，圖像對比度隨組織類型而改變[23]，提高b 值對圖像質(zhì)量及信噪比產(chǎn)生一定程度的影響，常規(guī)高b 值成像隨著b 值的升高，DWI 圖像信噪比顯著下降，變形程度增加[24]。sDWI 高b 值DWI 圖像克服了這一局限性[25-26]，在乳腺癌等疾病應(yīng)用中得到了證實[27]，有研究顯示sDWI1500與cDWI1500（常規(guī)b=1500 s/mm2）相比，sDWI1500提供了更好的病變顯著性和更高的癌與實質(zhì)對比度[28]。Thomas 等[29]利用sDWI 研究缺血性腦卒中也證實這一觀點。sDWI 技術(shù)在不延長掃描時間的同時提供多個b 值DWI 圖像以及更好的病變與周圍組織對比度，清晰顯示瘤體周圍組織囊變、壞死。同時，sDWI 也為腦膠質(zhì)瘤高b 值成像的選擇提供了方向。

此外，有研究報道了高b 值DWI在膠質(zhì)瘤放化療假性進(jìn)展鑒別中的優(yōu)勢，以及在復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤貝伐單抗治療假性反應(yīng)鑒別中的優(yōu)勢[30]，sDWI 同時為膠質(zhì)瘤術(shù)后輔以放化療患者復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的鑒別診斷也提供了方向。

3.5 本研究存在的不足

本研究的不足之處：（1）sDWI只能合成b值范圍為0～2500 s/mm2的DWI 圖像，不能提供更高b 值DWI圖像；（2）sDWI 無法合成（除b 值為0、1000 s/mm2）ADC 圖像并測出其不同b 值對應(yīng)的ADC 值，從而未將ADC 值納入本研究；（3）手動勾畫ROI 存在主觀性，不可避免存在偏差；（4）本組樣本量相對不足，今后仍需要大樣本多中心研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，我們采用sDWI 技術(shù)來初步半定量評價腦膠質(zhì)瘤分級，結(jié)果說明該方法具有一定的臨床應(yīng)用價值，為腦膠質(zhì)瘤分級診斷提供了一種有意義的功能成像方法，從而為臨床診斷、治療提供更精確的依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。