MRI直方圖在胚胎發育不良性神經上皮瘤和彌漫性星形細胞瘤鑒別診斷中的價值

趙偉，丁爽，罕迦爾別克·庫錕，王寶龍，王云玲

胚胎發育不良性神經上皮瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor, DNET）屬于世界衛生組織（World Health Organization, WHO）中樞神經系統（central nervous system, CNS）1 級腫瘤，在最新的2021 年WHO CNS 腫瘤分類中屬于膠質神經元和神經元腫瘤，為CNS最常見的癲癇相關性腫瘤之一[1]，好發于兒童及青少年，常伴有頑固性癲癇的癥狀，手術切除是有效的治療方法。DNET 診斷依賴MRI 檢查，然而在很多情況下，DNET 易與彌漫性星形細胞瘤（diffuse astrocytoma, DA）相混淆，需要影像科醫師依靠臨床積累的經驗進行鑒別診斷。DA 是一種生長較為緩慢的原發腦部腫瘤，其惡性程度較低，如不及時治療，患者預后差異非常大。一旦發生惡性分化，則表現為WHO 3 級或4 級腫瘤。大多數患者僅以癲癇發作起病，并部分伴有頭痛、頭暈的癥狀，因為腫瘤具有浸潤性，手術全切并根據基因分型配合放化療治療效果較好[2]。術前準確鑒別DA 和DNET，對于指導臨床治療、減少術中并發癥的發生及提高患者生存期有著重要意義。直方圖分析是通過計算機后處理技術，對醫學圖像的灰階特征、空間特征及像素間關系進行定量分析[3]，能夠提供肉眼無法看到的信息，不依賴于影像科醫生的主觀判斷。

近些年來已經有文獻[4-6]對DNET 及DA 的MRI 影像特點進行了報道，但大部分是應用常規影像學檢查方法予以鑒別，如形態、血供、邊界等，也有一些文獻[7-8]使用了功能磁共振、氟代脫氧葡萄糖（fluoro deoxy glucose,FDG）正電子發射斷層成像（positron emission tomography,PET）/MR、FDG-PET/計算機體層攝影（computed tomography,CT）等檢查方法，雖然診斷效果較常規方式有所提升，但價格昂貴，需要患者配合度較高，而且部分檢查帶有輻射，并不適用于所有患者。直方圖分析無需圖像二次采集，可直接應用于已掃描完成的圖像，節約患者檢查成本。而有關DNET 與DA 直方圖分析的相關內容尚無報道，因此本文創新性地通過對DNET及DA患者的MRI圖像進行直方圖特征分析，獲得二者直方圖特征的差異，提高術前對二者的精確診斷能力，及時進行臨床干預，改善患者預后。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年12 月至2021 年12 月經新疆醫科大學第一附屬醫院神經外科經手術病理證實的DNET患者21例及DA患者35例的一般臨床資料及影像資料。兩組的納入標準：（1）均經病理證實；（2）術前未經任何治療；（3）臨床資料完整。兩組的排除標準：（1）圖像質量欠佳，有運動偽影；（2）伴有顱內其他疾病或精神疾病。在DNET 患者中，男10 例，女11 例，年齡3～38（22.40±9.30）歲。在DA 患者中，男20 例，女15例，年齡2～36（21.20±9.20）歲。本研究經新疆醫科大學第一附屬醫院醫學倫理委員會審批通過，免除受試者知情同意（審批文號：K202206-04）。

1.2 MRI檢查方法

所有患者均在首次就診時使用GE 3.0 T Signa Hdx 超導磁共振掃描儀行頭顱MRI 掃描，聯合8 通道頭部線圈進行檢查。

掃描參數：（1）自旋回波序列。T1WI：TR 200 ms,TE 12 ms, FOV 256 mm×256 mm，層厚6.0 mm，層間距1 mm；T2WI: TR 3900 ms；TE 120 ms, FOV 256 mm×256 mm，層厚=6.0 mm，層間距=1 mm。（2）液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列。TR 7600 ms，TE 170 ms，FOV 256 mm×256 mm，層厚6.0 mm，層間距1 mm。（3）自旋回波平面回波序列。擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI），b=0、1000 s/mm2，TR 4500 ms，TE 50 ms，FOV 256 mm×256 mm，層厚6 mm，層間距1 mm。

1.3 常規MRI特征分析及圖像直方圖參數提取

常規MRI 特征觀察指標：病灶強化程度、瘤內分隔、倒三角征及瘤周水腫。

直方圖分析：將患者MRI 檢查的T2 FLAIR 影像資料從影像歸檔和通信系統工作站導出并以DICOM格式儲存，最終導入FireVoxel軟件。兩位副主任以上職稱的影像診斷專業醫師，在不了解臨床診斷結果的前提下，在軸位T2 FLAIR 圖像中勾畫感興趣區（region of interest,ROI）。首先篩選出腫瘤最大范圍的層面，再勾畫出腫瘤的形態范圍，包括出血、壞死、囊變區域，避開病灶周圍的水腫區域（圖1、2）。當兩位醫師存在意見分歧時，通過共同討論得到一致意見。

通過FireVoxel 軟件對兩名副主任醫師勾畫的ROI 進行直方圖分析，可以得到的直方圖參數包括均值、中位數、標準差、異質性、偏度、峰度、熵值等。

1.4 統計學分析

采用SPSS 25.0 進行統計學分析。計數資料采用卡方檢驗。平均值、中位數、偏度、熵符合正態分布，計量資料以（xˉ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。標準差、異質性、峰度符合非正態分布，計量資料采用中位數結合四分位數間距[M（Q1,Q3）]表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。運用多因素邏輯回歸對多種參數進行聯合分析。采用受試者工作特征曲線分析差異具有統計學意義的直方圖參數，繪制參數的曲線下面積（area under the curve,AUC），并以約登指數（敏感度+特異度-1）最大時的參數值為截斷（cut-off）點，確定直方圖分析參數鑒別DNET 與DA 的敏感度、特異度及準確度。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

21 例DNET 中，額葉6 例、顳葉8 例、島葉2 例、頂葉3例、枕葉2例。35例DA中，額葉11例、顳葉12例、島葉4 例、頂葉5 例、枕葉3 例。DNET 組與DA 組患者年齡、性別及腫瘤發生部位比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。患者一般資料具體見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical information between the two groups of patients

2.2 常規MRI特征分析及直方圖分析結果

DNET 組與DA 組病灶強化程度、瘤內分隔及瘤周水腫比較，差異無統計學意義；DNET組與DA組倒三角征相比較，差異有統計學意義。具體見表2。

表2 兩組患者常規影像特征比較Tab.2 Comparison of conventional imaging features between two groups of patients

對DNET 組與DA 組圖像進行直方圖分析后發現，DA 組的平均值、中位數及峰度均高于DNET 組（P＜0.05），兩組標準差、異質性、偏度和熵的差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者直方圖分析參數值比較Tab.3 Comparison of histogram analysis parameter values between two groups of patients

直方圖分析峰度參數AUC 大于平均值及中位數的AUC，說明腫瘤峰度參數優于平均值及中位數。當峰度AUC 為0.690，根據約登指數得到cut-off 點取值0.107 時，其鑒別兩種腫瘤的敏感度、特異度及準確度分別是68.6%、66.7%和69.6%，見表4。

表4 直方圖分析參數鑒別兩種腫瘤的效能Tab.4 Efficacy of histogram analysis parameters to identify two types of tumors

采用logistic回歸分析對多種直方圖參數進行聯合分析發現，中位數+峰度及平均值+峰度的鑒別效能有所提高，其中平均值及峰度結合起來的直方圖參數相對于其他單一參數產生了較高的鑒別診斷能力，AUC 值最大（0.721），其敏感度、特異度、準確度分別為66.7%、77.1%、73.2%，三種參數相結合的鑒別診斷效能不及兩種參數相結合，見表5。

表5 直方圖分析參數聯合分析鑒別兩種腫瘤的效能Tab.5 Efficacy of combined histogram analysis parameters to identify two tumors

采用logistic回歸分析對多種直方圖參數及倒三角征進行聯合分析，三個參數結合倒三角征鑒別效能均有所提高，AUC 值均＞0.80，平均值+中位數+峰度+倒三角征的鑒別診斷效能最好，AUC值為0.830，敏感度、特異度及準確度分別為85.7%、73.4%及78.6%，見表6。

表6 直方圖分析參數結合影像征象鑒別兩種腫瘤的效能Tab.6 Efficacy of histogram analysis parameters combined with imaging signs to identify two types of tumors

3 討論

本研究基于T2 FLAIR序列，首次提出了應用MRI直方圖分析技術結合常規MRI 影像特征對DNET 和DA進行鑒別診斷，結果發現MRI直方圖分析技術結合倒三角征對術前鑒別診斷DNET 和DA 有一定應用價值，單因素或多因素MRI直方圖參數鑒別診斷價值有限。單因素參數中峰度的鑒別效能最好，多因素參數中平均值+峰度的鑒別效能最好，而多因素參數結合倒三角征鑒別診斷效能有了明顯提高。本研究發現，倒三角征對診斷DNET 具有一定的特異性，因此本研究創新性地應用MRI直方圖分析結合倒三角征，提高術前對兩種腫瘤的鑒別診斷能力，對指導臨床治療、提高患者生存期及改善患者預后具有重要意義。

3.1 DNET影像學表現分析

DNET 是一種混合的神經元-膠質細胞腫瘤[9]，屬于WHO CNS 1 級腫瘤，由Daumas-Duport 于1988 年首次描述，常導致兒童和青少年早期癲癇發作[1]。DNET好發于內側顳葉，其次是額葉，且已被證明是兒童人群中第二常見的致癇腫瘤[10]，其主要分子機制與BRAF改變和激活Ras/ERK、PI3K/AKT 和mTOR 信號通路有關[11]，在常規MRI 中，典型的DNET 常表現為邊界清楚的囊性或多囊性病變，在T1WI上呈低信號，在T2WI和FLAIR上均呈高信號。FLAIR高信號也可以出現在病變周圍的邊緣（環形征）。DNET 一般少有瘤周水腫和占位效應，可能與其良性的傾向有關。在本研究的病例中，病灶在T2-FLAIR序列表現為稍低信號，由于病灶體積較小，影像科醫師易誤診為軟化灶。

在CT 和MRI 上，大約三分之一的患者可以看到結節狀、環狀或不均勻的對比增強。有些文獻指出[12-14]，倒三角征對于DNET 的診斷有顯著性作用，這可能與神經膠質纖維通路放射狀分布有關[13]。瘤內分隔是另一個較特殊的影像表現，有學者認為腫瘤內的分隔反映其結構上的分葉狀改變，其為正常皮質、細胞密集的膠質結節與疏松的膠質神經元成分之間的分界[15]。神經影像、病理學、免疫表型和分子標志物分析仍然是區分DNET與其他皮質致癇腫瘤的關鍵因素。手術治療被認為是治療DNET 的金標準，在大多數情況下，完全切除腫瘤具有良好的治療效果；部分切除或者放化療效果不及完全切除，這與DA手術切除輔以放化療的治療方案有所不同。DNET 預后多良好，但也有少數患者向膠質瘤轉歸或惡變導致顱內出血[16]。DNET主要與DA進行鑒別。

3.2 DA影像學表現分析

星形細胞瘤是最常見的顱內腫瘤，結合新的分類標準、WHO分級標準和相關惡性表型的分子生物學標志物特征，新版腫瘤分類將DA 分為成人型彌漫性膠質瘤、兒童型彌漫性低級別膠質瘤和兒童型彌漫性高級別膠質瘤，而按照2016年的標準分為異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突變型、IDH 野生型和未另行規定的（not otherwise specified, NOS）類別[9]。DA于成年人多見，多位于大腦半球，其中以額葉較為常見，也可少數發生于小腦等其他部位。癥狀多表現為頭暈、頭痛、惡心、癲癇等。病灶在T1WI 呈等或稍低信號，T2WI 及T2 FLAIR 呈高信號，DWI 多以等或低信號，增強掃描病灶多無明顯強化，或局部呈輕度斑片狀或結節狀強化，病灶周圍有輕度水腫。DA雖屬于低級別腫瘤，但有進展為高級別腫瘤的趨勢，并且術后易復發。DA 的分子分型對于手術方案及輔助放化療的制訂有著重要的指導作用。IDH突變病例的預后似乎比IDH野生型要好[2]。對于高風險低級別星形細胞瘤患者（年齡超過40歲，術前腫瘤直徑超過5 cm，部分切除，IDH野生型），可以從放射治療中獲益[17]。

3.3 DNET與DA鑒別診斷新技術

DNET 與DA 在MRI 上表現較為相似，在臨床工作中，誤診率較高。傳統的MRI 序列對于鑒別DNET 與DA的意義有限，FLAIR序列是由美國國家綜合癌癥網絡推薦的，因為它在ROI定位或術中導航的腫瘤形態學表現最好[18-19]。因此本研究選用T2 FLAIR 序列進行直方圖分析。一些磁共振功能成像技術，如：波譜成像、灌注成像、磁敏感加權成像及擴散張量成像等由于掃描時間較長、價格昂貴，并不適用于所有患者。雖然病理診斷是金標準，但在術前對兩種腫瘤進行明確的鑒別對患者的治療方式至關重要，DNET主要是以手術切除，DA 一般是以手術輔以放化療，兩者預后差異較大。

直方圖分析是一種不依賴于主觀判斷的圖像量化方法，通過提取像素間的關系、灰度分布的特征等獲得不同的直方圖參數，能夠描述圖像的細微變化，具有潛在的臨床應用價值。

本研究發現，DNET 組平均值、中位數均小于DA組，考慮兩者病理基礎有所差異造成。在病理學上，DNET 主要由少突膠質樣細胞、神經元細胞和星形細胞3 種成分混合組成，而DA 主要是星形細胞起源，因此可能構成了平均值及中位數的差異。峰度描述曲線峰的峰度和/或平坦度；峰越尖銳峰度越高，峰越寬和/或平坦峰度越低。本研究發現DNET 組峰度為負峰，而DA組峰度為正峰，考慮峰度可能與腫瘤細胞的壞死、不均勻分布有關。

Béresová 等[20]發現幾個異質性參數顯示了不同原發腫瘤腦轉移灶之間的差異。Tian 等[21]所提出的放射組學MRI 方法能夠利用一組2D 直方圖特征高精度地區分多形性膠質母細胞瘤和顱內轉移瘤，從而有助于快速、非侵入性地診斷腦內病變。Su等[22]研究發現，將直方圖分析應用于動態增強MRI，可以對Ⅱ級和Ⅲ級膠質瘤進行鑒別，較高的熵和較低的能量表示較高的異質性，腫瘤的異質性最高的區域表示腫瘤的級別最高。Sacconi 等[23]的研究表明，在肺腺癌中，均值、標準差及偏度與表皮生長因子受體突變有顯著相關性，熵與死亡事件相關，Zhang 等[24]提出，可以應用MRI 直方圖分析將低級別膠質瘤分為星形細胞瘤和1p/19q 共缺失型少突膠質細胞瘤，此項研究結果表明，可以為之后對直方圖參數與基因相關性探究提供一定的思路。直方圖分析可以用于鑒別不同疾病、鑒別腫瘤良惡性及腫瘤的分型等諸多方面。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性：（1）所研究病例的樣本量較少，并未按照年齡精細分為兒童組及成人組，得出的結論需今后擴大樣本量進一步驗證；（2）本研究ROI由兩名醫師憑主觀經驗勾畫，遇到觀點不同通過共同討論達成一致，并沒有客觀方法證明所勾畫ROI 的差異性，可能部分層面有所偏差；（3）本研究僅用T2 FLAIR 序列進行直方圖分析，未結合其他平掃序列及增強掃描序列；（4）本研究所用直方圖分析為2D 分析，未進行3D 直方圖分析。在今后的研究中需要逐步增加樣本量，利用多種序列，多種功能磁共振方法加以驗證。

綜上所述，DNET在常規MRI掃描的倒三角征的征象較典型，具有很高的鑒別診斷意義，腫瘤輕度強化對診斷DA可能有一定幫助。直方圖分析參數的平均值、中位數及峰度對鑒別DNET 與DA 有一定的效能，平均值+中位數+峰度結合倒三角征鑒別能力更好。因此，常規MRI掃描聯合直方圖分析可以對兩種腫瘤進行更加精確的術前診斷，對制訂不同的治療方案、提高患者預后具有重要意義。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。